A inimizade entre Margaret e o Duque de York
Depois de se aposentar de Londres para viver em estado pródigo em Greenwich, Margaret estava ocupada com os cuidados de seu jovem filho e não mostrou nenhum sinal de vontade política até que ela acreditou que seu marido foi ameaçado de depor pelo ambicioso Richard de York, 3º Duque de York, que, para sua consternação, havia sido nomeado Lorde Protetor enquanto Henry estava mentalmente incapacitado de 1453 a 1454. O duque era um reclamante credível do trono inglês e, ao final de sua proteção, havia muitos nobres poderosos e parentes preparados para apoiar sua reivindicação. O Duque de York era poderoso; os conselheiros de Henrique eram corruptos; o próprio Henrique confiante, maleável e cada vez mais instável; Margaret desafiadoramente impopular, obstinada e galantemente determinada a manter a coroa inglesa para sua progênie. No entanto, pelo menos um estudioso identifica a fonte da eventual queda de Lancastrian não como as ambições de York, mas como a inimizade mal julgada de Margaret em relação a York e seu excesso de indulgência para com aliados impopulares. No entanto, a Rainha Margaret era uma força poderosa no mundo da política. O rei Henrique foi colocado em suas mãos quando ela quis que algo fosse feito.
A biógrafa de Margaret, Helen Maurer, no entanto, discorda dos historiadores anteriores que dataram a tão apregoada inimizade entre a Rainha e York para a época em que ele obteve o cargo de protetor. Ela sugere que o antagonismo mútuo surgiu dois anos depois, em 1455, na esteira da Primeira Batalha de São Albanês, quando Margaret o percebeu como um desafio à autoridade do rei. Maurer baseia esta conclusão em um estudo criterioso do padrão de apresentação de presentes de Margaret; isto revelou que Margaret teve muito cuidado em demonstrar que ela favorecia tanto York quanto Edmund Beaufort (Somerset) igualmente no início da década de 1450. Maurer também afirma que Margaret parecia aceitar o protecionismo de York e afirma que não há provas substanciais que sustentem a crença de longa data de que ela foi responsável pela exclusão dos Yorkistas do Grande Conselho após a recuperação de Henry (ver abaixo).
O falecido historiador Paul Murray Kendall, por outro lado, manteve que os aliados de Margaret Edmund Beaufort (Somerset) e William de la Pole, então Conde de Suffolk, não tiveram dificuldade em convencê-la de que York, até então um dos conselheiros mais confiáveis de Henrique VI, era responsável por sua impopularidade e já era muito poderosa para ser confiável. Margaret não só convenceu Henrique a retirar York de seu cargo de governador na França e a bani-lo para a Irlanda, como também tentou repetidamente que ele fosse assassinado durante suas viagens para e da Irlanda, uma vez em 1449 e novamente em 1450. A responsabilidade conjunta de Edmund Beaufort (Somerset) e Suffolk pela rendição secreta do Maine em 1448, e depois a subsequente perda desastrosa do resto da Normandia em 1449 envolveram Margaret e a corte de Henry em tumultos, revoltas dos magnatas, e pede o impeachment e a execução dos dois aliados mais fortes de Margaret. Também poderia ter tornado inevitável uma batalha até a morte entre Margaret e a Casa de York, tornando manifesta a perigosa popularidade de Richard junto aos Comuns. Richard de York, regressado em segurança da Irlanda em 1450, confrontou Henry e foi readmitido como um conselheiro de confiança. Logo depois, Henry concordou em convocar o Parlamento para tratar dos pedidos de reforma. Quando o Parlamento se reuniu, as exigências não poderiam ter sido menos aceitáveis para Margaret: não só Edmund Beaufort (Somerset) e Suffolk foram impugnados por má administração criminal dos assuntos franceses e subverter a justiça, mas foi acusado como um crime contra Suffolk (agora um duque) de ter antagonizado o rei contra o Duque de York. Além disso, as exigências de reforma apresentadas incluíam que o Duque de York fosse reconhecido como o primeiro conselheiro do rei, e que o Presidente da Câmara dos Comuns, talvez com mais fervor do que sabedoria, até mesmo propôs que Richard, Duque de York, fosse reconhecido como herdeiro ao trono. Em poucos meses, entretanto, Margaret havia recuperado o controle de Henrique, o Parlamento foi dissolvido, o Presidente incauto foi lançado na prisão e Ricardo de York se aposentou no País de Gales por enquanto.
Em 1457, o reino ficou novamente indignado quando foi descoberto que Pierre de Brézé, um poderoso general francês e aderente de Margaret, havia desembarcado na costa inglesa e queimado a cidade de Sandwich. Como líder de uma força francesa de 4.000 homens de Honfleur, ele pretendia tirar proveito do caos na Inglaterra. O prefeito, John Drury, foi morto nesta incursão. Depois disso, tornou-se uma tradição estabelecida, que sobrevive até hoje, que o prefeito de Sandwich veste um manto preto de luto por esta ignóbil ação. Margaret, em associação com de Brézé, tornou-se objeto de boatos escabrosos e baladas vulgares. A indignação pública foi tão alta que Margaret, com grande relutância, foi obrigada a dar ao parente do Duque de York Richard Neville, 16º Conde de Warwick, uma comissão para manter o mar por três anos. Ele já ocupava o cargo de Capitão de Calais.
Líder da facção de Lancastrian
As hostilidades entre as facções rivais Yorkistas e Lancastrianas logo se transformaram em conflito armado. Em maio de 1455, pouco mais de cinco meses depois que Henrique VI se recuperou de um surto de doença mental e Richard of York's protectorship havia terminado, Margaret pediu um Grande Conselho do qual os Yorkistas foram excluídos. O Conselho convocou uma assembléia dos pares em Leicester para proteger o rei "contra seus inimigos". York aparentemente estava preparada para o conflito e logo marchou para o sul para se encontrar com o exército lancastriano marchando para o norte. Os Lancastrianos sofreram uma derrota esmagadora na Primeira Batalha de São Albanês, em 22 de maio de 1455. Edmund Beaufort (Somerset), o Conde de Northumberland e Lord Clifford foram mortos, Wiltshire fugiu do campo de batalha e o Rei Henry foi feito prisioneiro pelo vitorioso Duque de York. Em março de 1458, junto com seu marido e os principais nobres das facções beligerantes, ela participou da procissão do Dia do Amor em Londres.
Em 1459, as hostilidades foram retomadas na Batalha de Blore Heath, onde James Tuchet, 5º Barão Audley, foi derrotado por um exército Yorkista sob o comando de Richard Neville, 5º Conde de Salisbury.