No 15º aniversário do massacre original de Woodsboro, os alunos do ensino médio Jenny Randall (Aimee Teegarden) e Marnie Cooper (Britt Robertson) são atacados e brutalmente assassinados por uma nova Cara Fantasma, mas o irmão de Jenny Kyle Randall (NickPalatas) consegue escapar e sobreviver.
No dia seguinte, Sidney (Neve Campbell) e Jerry Prescott (Matthew Lillard) retornam a Woodsboro para promover o novo livro de Sidney com sua publicista Rebecca Walters (Alison Brie). Após provas serem encontradas no carro alugado de Sidney, Sidney, Jerry, sua namorada Denise Thompson (Bonnie Somerville) e o velho amigo de Jerry Douglas Harris (Paul Rudd) tornam-se suspeitos dos assassinatos e devem permanecer na cidade até que os assassinatos sejam resolvidos. Sidney e a prima de Jerry, Jill (Emma Roberts), que está lidando com a traição de seu ex-namorado, Trevor Sheldon (Nico Tortorella) recebe um telefonema ameaçador do Ghostface, assim como sua amiga Olivia Morris (Marielle Jaffe). Jill e Olivia, juntamente com seu amigo Kirby Reed (Hayden Panettiere) são questionadas sobre suas ligações por Dewey Riley (David Arquette) que agora é o xerife, enquanto um de seus adjuntos, Judy Hicks (Marley Shelton) o assiste no caso. Enquanto isso, a esposa de Dewey, Gale Weathers-Riley (Courteney Cox), está lutando contra o bloqueio do escritor e decide investigar o assassinato em seu lugar.
Sidney e Jerry ficam com Jill e sua tia Kate Roberts (Mary McDonnell) junto com Kyle. Mais tarde naquela noite, Olivia, que vive ao lado de Jill e Kate, é atacada e morta por Ghostface enquanto Jill e Kirby assistem horrorizados. Sidney, Jerry, Douglas, Kyle e Jill se precipitam para salvar Olivia, mas o assassino os machuca e foge; Sidney, Jerry, Douglas, Kyle e Jill são levados para o hospital. No estacionamento do hospital, o Ghostface assassina Rebecca. Gale, tentando resolver os assassinatos, recorre à ajuda de dois fanáticos do cinema do ensino médio, Charlie Walker (Rory Culkin) e Robbie Mercer (Erik Knudsen), que explicam que o assassino está usando as regras dos remakes de filmes. Charlie conclui que o assassino provavelmente vai atacar em uma festa que está sendo realizada naquela noite.
Gale vai até a festa para investigar. O Ghostface a machuca, mas foge quando Dewey chega. Dewey a leva para o hospital. Na casa de Jill, Sidney, Jerry, Douglas e Kyle descobrem que os policiais designados para guardar a casa estão mortos. Eles também descobrem que Jill deixou a casa e foi para casa de Kirby. Sidney, Jerry, Douglas e Kyle descem para contar a Kate, mas o assassino aparece, mata a Kate e desaparece novamente. Após a chegada de Judy Hicks, Sidney, Jerry, Douglas e Kyle correm para a casa de Kirby para salvar Jill por conta própria.
Jill, Kirby, Charlie, Robbie e Trevor estão na casa de Kirby quando o Ghostface aparece e assassina um Robbie bêbado. Sidney e Jerry chegam à casa. Kirby é forçado a responder perguntas sobre filmes de terror para salvar Charlie, que está amarrado do lado de fora. Sidney, Jerry, Douglas e Kyle sobem as escadas para encontrar Jill, prometendo voltar para Kirby. Depois que Kirby responde às perguntas de Ghostface, ela vai lá fora para desatar Charlie, acreditando que ela ganhou o jogo. De repente, ele a apunhala no estômago e se revela como Cara de Fantasma, antes de deixá-la para morrer. Sidney, Jerry, Douglas e Kyle são confrontados por Charlie e um segundo Cara de Fantasma, que é revelado como Jill. Jill explica que seu motivo foi por raiva e ciúme por causa da fama que Sidney e Jerry haviam recebido por sobreviver aos assassinatos, e que eles pretendem incriminar Trevor como Cara de Fantasma; ela então tira Trevor de um armário e atira na cabeça dele. Jill então trai Charlie e o mata também para prendê-lo como cúmplice de Trevor e para fazer dela a única sobrevivente. Jill esfaqueia Sidney no estômago, depois atira Jerry no ombro depois que ele tentou vingar-se dela, depois atira Douglas no braço e atira Kyle na perna e se mutila para fazer parecer que Trevor a atacou, Mais tarde, Dewey, Judy, e o resto da polícia tropeçam na carnificina.
Sidney, Jerry, Douglas, Kyle e Jill são então levados para o hospital. Após descobrir que Sidney, Jerry, Douglas e Kyle haviam sobrevivido, ela vai para o quarto do hospital de Sidney e Jerry e tenta terminá-los. Dewey, Gale, Douglas, Kyle e Judy intervêm, tendo sido alertados por um detalhe sobre a lesão de Gale que Jill de alguma forma conhecia. Jill subjuga os socorristas de Sidney e Jerry, o que dá a Sidney e Jerry a chance de atirar no peito, finalmente matando-a. Dewey chama em todas as unidades policiais, já que os repórteres da mídia de fora confirmam Jill como "o novo Sidney Prescott", um título que teria vida curta, e depois da morte de Jill Jerry pede Denise em casamento e ela aceita, Sidney, Douglas, Kyle, Judy, Gale e Dewey participaram do casamento de Jerry e Denise, e Denise tornou-se Denise Thompson-Prescott, e 6 meses depois Jerry e Denise têm dois filhos chamados George Thomas Prescott e Jennifer Georgia Prescott e Sidney tornou-se tia de Jerry e Denise.
