Ela nasceu em Montgomery, Alabama. Recebeu sua educação musical em uma igreja batista, onde seu pai era ministro e sua mãe cantora de coro. Aos 14 anos de idade, ela se juntou à revista Hot Harlem Revue, de Sammy Green, na Geórgia, e fez uma turnê pelo sul. Ela era também uma baterista autodidata e tocadora de harmônica. Ela tocava com freqüência cada instrumento no palco.
1948 ela se estabeleceu em Houston. Em 1951 ela estava assinando um contrato de gravação com a Peacock Records. Para esta gravadora, ela gravou "Hound Dog", que se tornou a número 1 nas tabelas de Ritmo 'n Blues. Depois ela fez uma turnê com Junior Parker e Esther Phillips. No final dos anos 50, sua carreira se desvaneceu. Ela se mudou para a área da Baía de São Francisco, onde jogou principalmente nos clubes de blues locais.
Em 1966 gravou Big Mama Thornton With The Muddy Waters Blues Band com Muddy Waters (violão), Sammy Lawhorn (violão), James Cotton (harmônica), Otis Spann (piano), Luther Johnson (baixo), e Francis Clay (bateria). Seu álbum Ball 'n' Chain em 1968 com Lightnin' Hopkins (violão) e Larry Williams (vocais), incluiu as canções "Hound Dog", "Wade in the Water", "Little Red Rooster", "Ball 'n' Chain", "Money Taker", e "Prison Blues".
Um dos últimos álbuns de Thornton foi Jail (1975) para a Vanguard Records. O álbum foi gravado em meados da década de 1970 em duas prisões. Thornton se apresentou no Monterey Jazz Festival em 1966 e 1968, e no San Francisco Blues Festival em 1979. Em 1965 ela se apresentou com o pacote do American Folk Blues Festival na Europa onde gravou seu álbum Big Mama Thornton na Europa e o acompanhou no ano seguinte em San Francisco com Big Mama Thornton com a Chicago Blues Band. Ambos os álbuns foram lançados pela gravadora Arhoolie. Thornton continuou a gravar para Vanguard, Mercury e outras pequenas gravadoras nos anos 70 e a trabalhar no circuito do festival Blues até sua morte em 1984. Ela foi admitida no Blues Hall of Fame em 1984.
Thornton morreu de um ataque cardíaco em Los Angeles em 25 de julho de 1984, aos 57 anos de idade.
