Enquanto assistiam a uma prévia do filme Stab, um filme dentro de um filme baseado nos assassinatos de Woodsboro, as finalistas do Windsor College Maureen Evans, Hugh Daniels e Phil Stevens (Jada Pinkett Smith, David Spade e Omar Epps) são assassinados por Ghostface. Phil é apunhalado no ouvido em uma banca de banheiro enquanto tenta escutar estranhos ruídos lamuriantes. O assassino, usando uma fantasia de Ghostface, retorna à triagem e senta-se ao lado de Maureen antes de esfaqueá-la mortalmente. A princípio o público acredita que o ato é uma manobra publicitária até ela cair morta na frente da tela do cinema, Hugh tenta chamar a polícia, mas o assassino o esfaqueia pelas costas, matando-o.
No dia seguinte, a mídia de notícias, incluindo a jornalista local Debbie Salt (Laurie Metcalf), descem no Windsor College onde Sidney Prescott (Neve Campbell) e seu irmão Jerry Prescott (Matthew Lillard) e o amigo de Jerry Tom Scott (Dax Shepard) estudam agora ao lado de sua melhor amiga Hallie (Elise Neal) e do novo namorado de Sidney, Derek (Jerry O'Connell), o companheiro de Woodsboro Randy Meeks (Jamie Kennedy), e o melhor amigo de Derek Mickey (Timothy Olyphant). Sidney recebe chamadas de brincadeira, mas ignora as mortes recentes até que alguém lhe dê instruções para assistir às notícias. Dois outros sobreviventes de Woodsboro chegam ao campus: o oficial Dwight "Dewey" Riley (David Arquette) para ajudar Sidney, Jerry e Tom e o repórter Gale Weathers (Courteney Cox) para cobrir o caso. Gale tenta encenar um confronto entre Sidney, Jerry, Tom e Cotton Weary (Liev Schreiber), que está tentando ganhar fama com sua exoneração pelo assassinato de Sidney e da mãe de Jerry. Depois de Gale confrontar à força Sidney, Jerry e Tom com Cotton, Sidney bate com raiva em Gale e Jerry repreende com raiva Sidney por ter batido em Gale.
Mais tarde naquela noite, Sidney, Jerry e Tom vão a uma festa com Hallie. Em uma casa de fraternidade, Ghostface assassina a colega Cici Cooper (Sarah Michelle Gellar). Depois que todos os frequentadores da festa saem, o assassino então entra na festa e ataca Sidney, Jerry e Tom, embora Derek intervenha. O assassino feriu Derek, mas Dewey e a polícia chegaram, fazendo com que o assassino fugisse. Na manhã seguinte, Gale discute o caso com a polícia. Ao perceber que o verdadeiro nome de Cici é Casey, ela conclui que o assassino é um imitador que tem como alvo estudantes que compartilham os mesmos nomes das vítimas do assassinato de Woodsboro, pois Maureen Evans tem o mesmo nome de Maureen Prescott, Phil Stevens como Steve Orth, Hugh Daniels como Dan Williams e Casey Cooper como Casey Becker.
Naquela tarde, enquanto Gale conversava com Dewey, Tom e Randy no gramado do campus, ela recebeu um telefonema de Ghostface insinuando que ele os estava observando. Eles o procuram, mas Randy, que tenta manter o assassino ao telefone, é arrastado para a van de Gale e é assassinado pelo Cara de Fantasma. Ao cair da noite, Dewey e Gale revisam a fita do Cara de Fantasma matando Randy na esperança de encontrar algumas pistas, mas o assassino os ataca e aparentemente mata Dewey. Gale se esconde e eventualmente foge.
Na esteira dos crescentes assassinatos, dois policiais conduzem Sidney, Jerry, Tom e Hallie a uma delegacia de polícia local, mas o assassino os assassina. Na luta que se seguiu, o Ghostface é deixado inconsciente. Depois de saírem do carro, Sidney, Jerry e Tom insistem em desmascará-lo, enquanto Hallie insiste que eles escapem. Quando Sidney, Jerry e Tom voltam ao carro, eles vêem que o Cara Fantasma escapou, que então esfaqueia Hallie até a morte, forçando Sidney, Jerry e Tom a fugirem.
Sidney, Jerry e Tom voltam para o campus e encontram Derek no auditório amarrado a um crucifixo, com a boca amordaçada com fita adesiva. Quando Sidney, Jerry e Tom o desatam, eles são confrontados pelo Cara de Fantasma, que se revela como Mickey e diz a Sidney, Jerry e Tom que Derek é seu parceiro. Derek tenta desesperadamente convencer Sidney, Jerry e Tom de que ele é inocente e enquanto Sidney, Jerry e Tom decidem quem está dizendo a verdade, Mickey mata Derek. Mickey detalha seu plano para tornar-se famoso no julgamento e no espetáculo da mídia que se seguirá. Ele então anuncia sua verdadeira parceira, Debbie Salt, que chega segurando Gale na mira de uma arma. Sidney, Jerry e Tom reconhecem que Salt é na verdade a mãe de Billy Loomis, em busca de vingança pela morte de seu filho. Mickey explica que eles se conheceram on-line e concordaram que a Sra. Loomis paga a mensalidade de Mickey enquanto Mickey faz o assassinato de fato. A Sra. Loomis trai Mickey e atira nele, pois planeja culpar Mickey pelos assassinatos. Antes que ele desmaie, Mickey atira acidentalmente em Gale, fazendo com que ela caia do palco, Sidney, Jerry e Sra. Loomis lutam, durante sua luta a Sra. Loomis atira no estômago de Tom, matando-o, até que Cotton intervém e eventualmente atira na garganta da Sra. Loomis. Enquanto debatem se ela ainda está viva ou não, eles encontram Gale ainda vivo. Mickey pula de repente em seus pés, tentando atacá-los, apenas para ser morto a tiros por Sidney, Jerry e Gale. Sidney e Jerry então atiram na cabeça da Sra. Loomis para confirmar sua morte, enquanto Jerry corre para Tom e dá a Jerry algumas fitas de vídeo dele, Jerry, Dan, Sidney, Tatum, Billy, Stu, Randy, Cici, Martha, os velhos amigos de Jerry: (Justin Wilson, Douglas Harris, Karen James) e Sidney e o irmão de Jerry Steve, depois Tom morre lentamente, e Jerry chora pelo corpo de Tom. Quando a polícia chega na manhã seguinte, Gale encontra Dewey gravemente ferido, mas ainda vivo, e o acompanha a ele e ao Tom ao hospital. Sidney e Jerry instruem a imprensa a dirigir perguntas a Cotton, recompensando-o com a fama que ele tem perseguido enquanto ela e Jerry deixam o campus universitário. Uma semana depois, no funeral de Tom, Sidney e Jerry ficam perto do túmulo de Tom.
