Em 1930, Colbert assinou um contrato com a Paramount Pictures, que procurava atores de palco que pudessem lidar com o diálogo no novo meio "talkies". A voz elegante e musical de Colbert era um de seus melhores trunfos. Alguns de seus primeiros filmes de sucesso foram Manslaughter (1930) e Honor Among Lovers (1931), ambos com Fredric March, The Smiling Lieutenant (1931), com Maurice Chevalier e Miriam Hopkins, e Torch Singer (1933), com Ricardo Cortez e David Manners.
A carreira de Colbert recebeu um enorme impulso quando Cecil B. DeMille a lançou como a imperatriz romana Poppaea em seu épico histórico O Sinal da Cruz (1932), em frente à Marcha Frérica e Charles Laughton (como Nero). Em uma das cenas mais memoráveis da história do cinema, Claudette toma banho nua em uma piscina de mármore cheia de leite de bunda.
Ela trabalhou novamente para DeMille e foi deslumbrante como sua Cleópatra (1934), em frente a Warren William e Henry Wilcoxon. Em 1934 ela ganhou um Oscar de melhor atriz por seu papel ao lado de Clark Gable na comédia clássica de Frank Capra "It Happened One Night", um filme que ela descreveu inicialmente como o "pior filme do mundo". Sua performance, entretanto, provou a Hollywood que ela era uma comediante especialista. Inicialmente, ela se recusou a puxar a saia para atrair um carro que passava para dar a ela e a Gable uma carona em uma famosa cena, reclamando que não era nada feminino. No entanto, ao ver a corista que foi trazida como seu corpo duplo, um Colbert indignado disse ao diretor: "Tire-a daqui". Eu a farei". Essa não é a minha perna". Colbert então estrelou a Imitação da Vida original (1934), em frente a Warren William e Louise Beavers.
Claudette passou o resto da década de 1930 alternando habilmente entre comédias românticas e dramas, e encontrou sucesso em ambos: Mundos Privados (1935), com Charles Boyer; casou-se com seu chefe (1935), com Melvyn Douglas; The Gilded Lily (1935) e The Bride Comes Home (1935), ambos com Fred MacMurray; Under Two Flags (1936), com Ronald Colman; Tovarich (1937), novamente com Boyer; A Oitava Esposa de Barba Azul (1938), com Gary Cooper; Zaza (1939), com Herbert Marshall; Midnight (1939), com Don Ameche; It's a Wonderful World (1939), com James Stewart; e Drums Along the Mohawk (1939), com Henry Fonda.
Além de Capra e DeMille, Colbert estava trabalhando com os principais diretores do setor: Dorothy Arzner, Ernst Lubitsch, Preston Sturges, Frank Lloyd, John M. Stahl, Wesley Ruggles, Gregory La Cava, Anatole Litvak, George Cukor, Mitchell Leisen, e John Ford.
Colbert acreditava que seu rosto era difícil de iluminar e fotografar, e estava obcecado em não mostrar seu lado "ruim", o direito, para a câmera, por causa de um pequeno galo que resultava de um nariz quebrado na infância.
De 1936 a 1944, ela estrelou em numerosos programas do Lux Radio Theater de Cecil B. DeMille, que foi um dos mais populares programas de rádio dramático da época. Em 1952, ela voltou a trabalhar em sua França natal, onde permaneceu até 1955.
Além de fazer mais dois filmes de Hollywood, ela voltou à Broadway em 1958 fazendo "The Marriage Go-Round" com Charles Boyer, ganhando uma indicação ao Prêmio Tony de 1959 por seu trabalho. Também por seu trabalho no teatro de Chicago, em 1980 ela ganhou o Prêmio Sarah Siddons. Em 1984 ela apareceu com Rex Harrison no "Aren't We All" de Frederick Lonsdale no Haymarket Theatre, Londres, e também no Brooks Atkinson Theatre na Broadway, apresentado por Douglas Urbanski. O último filme da Sra. Colbert foi Parrish, em 1961. Ela atuou em numerosas peças da Broadway durante os vinte anos seguintes. Em 1987, ela fez uma mini-série de televisão intitulada The Two Mrs. Grenvilles e foi indicada para um Emmy Award for Outstanding Supporting Actress in a Mini-series or a Special. Em 1988, ela ganhou o Prêmio Globo de Ouro de Melhor Performance de uma Atriz em um Papel de Apoio em uma Série, Mini-Série ou Filme feito para TV. Em 1989, ela recebeu as honras do Kennedy Center.
Durante sua carreira, Claudette Colbert atuou em sessenta e cinco filmes. Por sua contribuição para a indústria cinematográfica, ela foi homenageada com uma estrela do Passeio da Fama de Hollywood.
