Governador do Estado de Bayelsa
Jonathan começou sua carreira na política em 1998, tendo se filiado ao Partido Democrata do Povo (PDP) em 1998. Jonathan, que havia sido o vice-governador do Estado de Bayelsa, sucedeu o governador Diepreye Alamieyeseigha, que foi impedido pela Assembléia Estadual de Bayelsa após ser acusado de lavagem de dinheiro no Reino Unido. Em setembro de 2006, a esposa de Jonathan foi acusada pela agência anti-crime do país, a Comissão de Crimes Econômicos e Financeiros (EFCC), por crimes relacionados à lavagem de dinheiro.
Corrida presidencial
Em dezembro de 2006, Jonathan foi escolhido como candidato a Umaru Yar'Adua para a eleição presidencial do PDP em abril de 2007. Em 20 de abril de 2007, pouco antes das eleições presidenciais, houve um violento ataque de militantes. A polícia disse que as pessoas haviam tentado matar Jonathan. No entanto, isto não acabou acontecendo.
Vice-Presidência
Após a vitória eleitoral do PDP, que algumas pessoas não acharam justa, militantes explodiram a casa de campo de Jonathan em Otu-Eke, Estado de Bayelsa, em 16 de maio; dois policiais foram mortos no ataque. Jonathan não estava lá na época.
Presidente interino
O Presidente Umaru Yar'Adua deixou a Nigéria em 23 de novembro de 2009 para tratamento médico. Ele não fez planos para que ninguém assumisse suas funções. Em 13 de janeiro de 2010, um tribunal federal entregou ao vice-presidente Jonathan o poder de executar os assuntos estaduais na ausência contínua do presidente. Em 22 de janeiro de 2010, a Suprema Corte da Nigéria decidiu que o Conselho Executivo Federal (FEC) tinha 14 dias para decidir se o Presidente Yar'Adua "é incapaz de desempenhar as funções de seu cargo". Em um discurso nacional em fevereiro de 2010, Jonathan pediu a todos os nigerianos que deixassem de lado as diferenças religiosas e étnicas para trabalharem juntos em prol do bem comum. Jonathan disse: "Os acontecimentos do passado recente puseram à prova nossa determinação coletiva como nação democrática", "estou encantado em saber que nossa nação demonstrou resistência e unidade de propósitos".
Em 9 de fevereiro de 2010, o Senado decidiu que o poder presidencial deveria ser dado ao Vice Presidente. Ele foi nomeado para servir como presidente interino, com todos os poderes que o acompanham, até quando e se Yar'Adua retornasse à saúde plena. A transferência de poder foi chamada de "golpe sem a palavra" pelos advogados e legisladores da oposição. A Constituição Nigeriana exige uma carta escrita do Presidente declarando que ele não pode servir ou que o gabinete envia uma equipe médica para examiná-lo, mas esta disposição aparentemente não foi cumprida, deixando algumas dúvidas quanto à constitucionalidade da ação.
