Quando era vice-presidente, Millard Fillmore estava a cargo do Senado dos Estados Unidos enquanto este lutava por uma decisão sobre a escravidão envolvendo o Texas e o Novo México.
Quando ele se tornou presidente, a questão da escravidão era muito intensa (ao ponto de os estados do sul estarem próximos de escolher não mais fazer parte dos Estados Unidos).
Fillmore assinou o Compromisso de 1850 (cinco leis que acalmariam a questão da escravidão, agradando tanto os estados do norte quanto os estados do sul). Embora o Compromisso de 1850 tenha feito os estados do norte e os estados do sul se entenderem, a paz não durou para sempre. No final da década de 1850, o norte e o sul deixaram de se dar bem.
A Califórnia foi incluída nos Estados Unidos em 9 de setembro de 1850. Tornou-se o 31º estado.
Sua decisão de assinar o Compromisso de 1850 deixou muitas pessoas em seu Whig Party chateadas com ele. Eles o impediram de concorrer à presidência em 1852.
Ele fundou a primeira biblioteca na Casa Branca.