Os portugueses chegaram à Ilha de São Tomé em 21 de dezembro de 1471 e à Ilha do Príncipe em 17 de janeiro de 1492. Como estes foram dias dedicados aos santos, ambas as ilhas tinham nomes de santos. A Ilha S. Antão, antigo nome da Ilha do Príncipe, mudou em 1500 para homenagear o Príncipe de Portugal.
A versão histórica oficial diz que o país era desabitado antes da chegada dos marinheiros portugueses.
O primeiro assentamento português de sucesso no arquipélago foi em 1493. O solo vulcânico das ilhas provou ser bom para as plantações de açúcar. Era necessário muito trabalho para cultivar e colher as culturas açucareiras. Foram trazidos escravos de Portugal para fazer o trabalho. Como outros países começaram a produzir mais açúcar, as ilhas não conseguiam ganhar dinheiro com isso. Em vez disso, tornou-se um ponto de parada para o comércio de escravos.
No século XIX, cultivava-se café e cacau. Estas se tornaram um sucesso. Em 1908, o país era o maior produtor de cacau. É a cultura mais importante para o país.
Em 3 de fevereiro de 1953, ocorreu o massacre de Batepá. No massacre, centenas de habitantes locais foram mortos por colonos portugueses. Os portugueses queriam trabalhadores para as plantações. Os moradores locais disseram que estavam sendo usados como escravos. O governador disse aos militares que levassem quaisquer moradores locais que não quisessem trabalhar.
No final dos anos 50, um grupo queria independência. Eles eram chamados de MLSTP (Movimento para a Libertação de São Tomé e Príncipe). Em 1974 eles conseguiram remover Marcelo Caetano como seu líder. Em 12 de julho de 1975, São Tomé e Príncipe tornou-se um país independente. O primeiro presidente foi Manuel Pinto da Costa. Ele era o Secretário Geral do MLSTP.
Até 1990, o MLSTP era o único partido político. Eles mudaram a constituição para permitir outros partidos políticos. O novo Partido da Convergência Democrática (PCD) ganhou o maior número de assentos na Assembléia Nacional. Miguel Trovoada foi eleito presidente.