Antes de jogar na NHL, Guerin jogou 2 temporadas de hóquei universitário com o Boston College Eagles. Ele foi convocado com a 5ª escolha geral pelos New Jersey Devils no Rascunho de Entrada da NHL de 1989. Ele jogou 7 temporadas com os Devils e ganhou a Copa Stanley com eles em 1995.
Em 4 de janeiro de 1998, os Diabos trocaram Guerin junto com Valeri Zelepukin pelos Edmonton Oilers em troca de Jason Arnott e Bryan Muir. A Guerin jogou 4 temporadas com os Oilers.
Em 15 de novembro de 2000, os Oilers o negociaram com os Boston Bruins em troca de Anson Carter, a 1ª (Aleš Hemský) e a 2ª (Doug Lynch) escolhas redondas de Boston em 2001 NHL Entry Draft. Guerin jogou 2 temporadas com os Bruins e registrou 41 gols em sua última temporada com eles.
Em 3 de julho de 2002, a Guerin assinou um contrato de cinco anos; US$ 45 milhões com as Estrelas Dallas quando se tornou um agente livre.
Ele não jogou tão bem quanto o esperado durante seu tempo com as Estrelas. Ele só registrou 40 pontos durante a temporada 2005-06 da NHL e as Estrelas decidiram comprar seu contrato. Dallas teve que pagar à Guerin dois terços do salário restante de seu contrato, que foi distribuído pelo dobro dos anos.
Em 3 de julho de 2006, ele assinou um contrato de um ano de US$ 2 milhões com o St. Louis Blues. Durante seu tempo com os Blues, Guerin jogou em uma linha com seu ex-companheiro de equipe da Oiler Doug Weight. O Guerin jogou 1 temporada com os Blues. Ele marcou 61 gols e registrou 47 pontos. Guerin foi escolhido para jogar no Jogo All-Star de 2007, que foi organizado pelo Dallas Stars. Embora tenha sido criticado por seu jogo em Dallas, Guerin ainda foi aplaudido de pé pelos torcedores. Ele se tornou o 214º jogador da NHL a jogar em 1.000 jogos em 2 de fevereiro de 2007.
Em 27 de fevereiro de 2007, os Blues trocaram Guerin pelos San Jose Sharks em troca de Ville Nieminen, Jay Barriball e uma escolha condicional na primeira rodada. Ele jogou 16 jogos regulares da temporada com eles.
Em 5 de julho de 2007, a Guerin assinou um contrato de dois anos com os habitantes das Ilhas de Nova Iorque. Em 9 de julho de 2007, os ilhéus nomearam Guerin o capitão da equipe. Isto fez da Guerin o 11º capitão da história dos ilhéus. Ele jogou 2 temporadas com os Islanders.
Em 4 de março de 2009, os ilhéus trocaram Guerin pelos pinguins de Pittsburgh em troca de uma terceira escolha no rascunho de entrada da NHL 2009. Em 12 de junho de 2009, a Guerin ganhou a Copa Stanley depois que os Pinguins derrotaram as Asas Vermelhas de Detroit por 2-1 no Jogo 7 na Joe Louis Arena. Em 29 de junho de 2009, a Guerin assinou uma prorrogação do contrato de um ano com os Pinguins com um salário muito reduzido para jogar durante a temporada 2009-10 da NHL. Não lhe foi oferecido um contrato para a temporada 2010-11 da NHL.
Em 7 de setembro de 2010, os Philadelphia Flyers convidaram a Guerin para o seu campo de treinamento para uma prova. Eles o liberaram em 4 de outubro antes do início da temporada regular.
Em 6 de dezembro de 2010, Guerin anunciou que estava se aposentando de jogar hóquei profissional no gelo e que estava se aposentando como um pinguim de Pittsburgh. Em 6 de junho de 2011, ele foi contratado como treinador de desenvolvimento de jogadores para os Pinguins. Em 6 de junho de 2014, o gerente geral dos Pinguins Jim Rutherford anunciou que Guerin estava sendo promovido a gerente geral assistente da equipe.
Guerin foi introduzido no Hall da Fama do Hóquei dos Estados Unidos junto com seu ex-companheiro de equipe Doug Weight em 2013.
