O Reino Hitita atingiu seu zênite durante o reinado de Suppiluliuma I (~1350-1322). O reino de Mitanni, envolvido pela guerra civil, foi incapaz de resistir à investida dos hititas. Suppiluliuma atacou rapidamente a região central de Mitanni, capturando e saqueando a capital de Mitanni, Washshuganni. Ele então virou para o oeste, recrutou o Eufrates e capturou todos os reinos sírios que eram vassalos dos Mitanni, incluindo Alepo, Mukish, Niya, Qatna, Upi (Upina), e Kadesh. Outros reinos como Ugarit e Amurru (um vassalo egípcio) se tornaram voluntariamente estados vassalos dos hititas.
Quando as hostilidades reacenderam-se com Mitanni, Tulipinu, filho de Suppiluliuma e vice-rei em Aleppo invadiram Carchemish, mas não conseguiram tomar a cidade. Suppiluliuma se encontrou com seu filho e depois invadiu a própria Síria, cercando a cidade de Carchemish. Suppiluliuma quebrou o cerco no oitavo dia, instalando seu filho Piyassili como vice-rei do reino. Com seus filhos como vice-rei de Alepo e Carchemish, Suppiluliuma cimentou seu domínio sobre a Síria e pôs um fim ao império de Mitanni. O Rei Mitanni foi assassinado logo em seguida.
O príncipe assassinado
Quando Tutankhamun, o faraó egípcio morreu, sua viúva pediu em casamento um dos filhos de Suppiluliuma. Ele concordou, e enviou seu filho Zannanza ao Egito para se casar com a rainha. Entretanto, Zannanza foi assassinado a caminho do Egito. Suppiluliuma ficou furioso e culpou o novo faraó egípcio Ay pela morte de seu filho. Um exército hitita sob o príncipe herdeiro Arnuwanda invadiu o território egípcio da Síria, saqueando e fazendo muitos prisioneiros. Estes prisioneiros trouxeram consigo uma praga que devastou o reino hitita, continuando bem no reinado de Mursili e pode ter matado o próprio Suppiluliuma.
Mursili II
Mursili II era jovem e inexperiente, mas provou ser um rei forte. Nos primeiros anos de seu reinado, ele realizou campanhas punitivas contra vários reinos. Na Síria, o rei Nuhashshi Tette se rebelou e contou com a participação de tropas egípcias. Os problemas na Síria continuaram quando os irmãos Tulipinu e Piyassili, de Mursili, morreram ambos. A perda de seus vice-reis sírios levou à rebelião e até mesmo à invasão de Carchemish pela Assíria. Deixando seus generais para lidar com a Síria e Haysa, Mursili invadiu Carchemish e expulsou os assírios. Mais tarde, em seu reinado, Mursili II fez campanha contra o Kaska mais uma vez retomando a cidade sagrada hitita de Niniveh. Ele também derrotou de forma decisiva o Rei de Tummanna.
