Os bancos assinaram com os Monarcas de Kansas City da Liga Negra Americana em 1950. Ele entrou nas Ligas Principais em 1953, com os Chicago Cubs. Ele foi o primeiro jogador negro deles. Ele jogou para os Leõezinhos durante toda sua carreira. Ele começou no shortstop, depois se mudou para a primeira base em 1962.
Em 1955, ele estabeleceu o recorde de home runs do Grand Slam em uma única temporada com cinco. Esse recorde se manteve por mais de trinta anos.
Os bancos ganharam o prêmio de Jogador Mais Valioso da Liga Nacional duas vezes, em 1958 e 1959. Ele se tornou o primeiro shortstop na história da Liga Nacional a ganhar o prêmio de Melhor Jogador em temporadas consecutivas.
Em 12 de maio de 1970, no Chicago's Wrigley Field, Banks atingiu seu 500º home run de carreira. Banks terminou sua carreira com 512 home runs, e seus 277 homers como shortstop foram os mais antigos na época de sua aposentadoria. (Cal Ripken, Jr. agora detém o recorde da maioria dos homers como shortstop com 345). Os bancos detém o recorde dos Cubs nos jogos jogados (2.528), at-bats (9.421), hits extra-base (1.009), e bases totais (4.706).
Durante a carreira de Banks, os Leõezinhos, como equipe, muitas vezes jogaram mal. Eles começaram a jogar melhor no final de sua carreira, mas nunca chegaram às finais. Banks detém o recorde da Liga Principal para a maioria dos jogos disputados sem comparecer à repescagem (2.528).