As 30 equipes da MLB estão divididas em duas ligas: Americana e Nacional. Cada liga é dividida em três divisões: Leste, Central, Oeste. Desde a temporada de 2013, cada divisão teve cinco equipes. A mudança mais recente ocorreu após a temporada de 2012, quando o Houston Astros se mudou da NL Central para a AL West.
Cada equipe da Major League Baseball está programada para jogar uma temporada de 162 jogos. A temporada começa em abril (ou às vezes no final de março) e termina em outubro. Os times jogam com outros times em sua própria divisão, e jogam muito poucos (não mais do que seis) jogos contra os times da outra liga. As equipes geralmente jogam umas contra as outras em séries de três ou quatro jogos de cada vez. Se um jogo for cancelado devido ao mau tempo, poderá ser realizado mais tarde, às vezes como parte de um jogo de cabeça dupla (dois jogos em um dia). Às vezes, esses jogos não são realizados novamente se não afetarem o lugar de nenhuma das equipes na classificação (a lista de equipes ordenadas por seu número de vitórias e derrotas).
As equipes mais graduadas após esta temporada regular entram em uma pós-temporada de jogos "playoff". As equipes que estão empatadas no final de uma temporada podem jogar outro jogo para decidir qual(is) equipe(s) entrará(ão) nas finais. Os jogos da repescagem determinam o campeão para cada uma das duas ligas.
Em julho, há três dias em que as equipes não jogam jogos normais, e um grupo dos melhores jogadores joga no "Jogo All-Star da Liga Principal de Beisebol". Este período é chamado de "All-Star Break", e é pensado como o ponto em que a metade da temporada termina. Alguns jogos no início da temporada regular já foram disputados em outros países, como o Japão.
Há uma diferença entre jogos disputados na Liga Americana e jogos disputados na Liga Nacional. As equipes da Liga Americana jogam com um "rebatedor designado", um jogador que bate no lugar do arremessador e não joga em campo. Na Liga Nacional, o arremessador deve bater junto com os outros jogadores. Em jogos jogados em equipes de ambas as ligas, a regra pela qual o time da casa normalmente joga é usada.
Playoffs
No final de cada temporada, dez equipes disputam as finais. Cinco equipes da AL, e cinco equipes da NL estão nas repescagens. O time da divisão Oeste, Central ou Leste de cada liga com o maior número de vitórias faz as finais (diz-se que um time com o melhor histórico em sua divisão "ganhou sua divisão"). Os próximos dois melhores times da AL e os próximos dois melhores times da NL também disputam os playoffs. Eles são chamados de equipes "wild card". A primeira rodada da repescagem é chamada de "Wild Card game". As duas equipes wild card de cada liga jogam uma contra a outra em um jogo de playoffs de um jogo. O vencedor de cada jogo passa para a Série de Divisão. O time com o melhor histórico em cada liga joga o vencedor do jogo Wild Card de sua liga. O vencedor da divisão com o segundo melhor recorde joga contra o vencedor da divisão com o terceiro melhor recorde.
Na Série Division, as equipes jogam "melhor de 5". Uma vez que um time bate o outro três vezes, o time vencedor passa para a próxima rodada dos playoffs. As equipes que perdem estão fora dos playoffs. Os times da AL que ganham jogam na Série do Campeonato da AL. Os times NL que ganham jogam na Série de Campeonato NL. A série Championship Series é "a melhor de 7 jogos". Uma vez que um time vence o outro quatro vezes, o time vencedor passa para a próxima rodada dos playoffs. Após a Championship Series, restam apenas dois times.
Série Mundial
Estas duas equipes jogam uma contra a outra na World Series, que também é uma série de "melhores de 7 jogos". O vencedor da World Series é o campeão do campeonato.