Blair ajudou a criar o Partido Republicano e apoiou o primeiro indicado do partido, Abraham Lincoln. Embora ele tivesse escravos, Blair foi dito que após a guerra mexicana, a escravidão não deveria ser estendida para além de onde ela era permitida. Em 1848, ele apoiou ativamente Martin Van Buren, o candidato do Partido do Solo Livre à presidência. Mais tarde, ele apoiou Franklin Pierce, mas depois ajudou a organizar o novo Partido Republicano em apoio às reformas contra a escravidão em uma convenção em Pittsburgh, Pennsylvania, em fevereiro de 1856.
Abraham Lincoln
Blair queria John C. Frémont para presidente e o apoiou na convenção de junho de 1856. Na convenção de 1860, ele apoiou a nomeação de Edward Bates como presidente. Quando ficou claro que Bates não seria nomeado, Blair então apoiou a nomeação de Abraham Lincoln. Blair ajudou muitos políticos democráticos a votar sim para tornar a escravidão ilegal e se tornar a 13ª Emenda.
Blair pediu ao Presidente Lincoln que uma vez que Savannah, Geórgia, caiu, ele deveria viajar para a capital da Confederação em Richmond, Virgínia, para conversar com o Presidente Jefferson Davis, que ele conhecia. Ele organizou uma conferência de paz que fracassou.
Em 1862, Blair havia dito a seus escravos que eles podiam "ir quando quisessem". Ele disse que "todos, exceto um, recusaram o privilégio", optando por permanecer como servos.
