No início, Pompeu disse que poderia derrotar César e levantar exércitos apenas carimbando seu pé no solo da Itália, mas na primavera de 49 AC, César atravessou o Rubicão e suas legiões varreram a península. Pompeu abandonou Roma, e levou suas legiões para o sul, em direção a Brundisium. Pompeu pretendia construir seu exército e travar uma guerra contra César no leste. Nem Pompeu nem o Senado pensaram em levar consigo a vasta tesouraria, provavelmente pensando que César não ousaria levá-la para si. Foi deixado no Templo de Saturno quando César e suas forças entraram em Roma.
Mal escapando de César em Brundisium, Pompeu atravessou para o Épiro. Lá, durante a campanha espanhola de César, Pompeu reuniu uma grande força na Macedônia, com nove legiões mais contingentes dos aliados romanos no leste. Sua frota controlava o Adriático. Entretanto, César conseguiu atravessar para o Épiro em novembro de 49 a.C., e capturou Apolônia.
Pompeu lutou contra César na Batalha de Dyrrhachium (48 AC), na qual César perdeu 1000 homens e Pompeu perdeu 2000. Por não ter perseguido no momento da derrota de César, Pompeu jogou fora a chance de destruir o exército muito menor de César. Como o próprio César disse: "Hoje o inimigo teria vencido, se tivesse um comandante que fosse vencedor" (Plutarco, 65).
Segundo Suetonius, foi neste ponto que César disse que "aquele homem (Pompeu) não sabe como vencer uma guerra". Com César de costas, os conservadores liderados por Pompeu fugiram para a Grécia. César e Pompeu tiveram seu confronto final na Batalha de Farsalus em 48 AC. A luta foi amarga para ambos os lados, e embora se esperava que Pompeu vencesse, devido à vantagem em números, as táticas brilhantes e a superior habilidade de luta dos veteranos de César levaram a uma vitória para César. Pompeu conheceu sua esposa Cornelia e seu filho Sextus Pompeius na ilha de Mytilene. Ele então se perguntou aonde ir a seguir. Ele correu para o Egito.
Depois que ele chegou ao Egito, o destino de Pompeu foi decidido pelos conselheiros do jovem rei Ptolomeu XIII. Enquanto Pompeu esperava no mar, eles argumentaram o custo de oferecer-lhe refúgio com César já a caminho do Egito; o eunuco Pothinus do rei venceu. De acordo com Plutarco, Cornélia assistiu ansiosamente do triunfo à partida de Pompeu em um pequeno barco com alguns camaradas, e se dirigiu para uma festa de boas-vindas na costa egípcia. Ao sair do barco, Pompeu foi esfaqueado até a morte por homens seguindo as ordens de Pothinus.
Pompeu morreu um dia após seu 59o. aniversário. Seu corpo permaneceu na costa, para ser cremado por seu fiel freeman Philip nas tábuas podres de um barco de pesca. Sua cabeça e seu selo foram apresentados a César, que, segundo Plutarco, lamentou este insulto à grandeza de seu antigo aliado. César castigou seus assassinos e seus co-conspiradores egípcios, matando Aquiles e Pothinus. As cinzas de Pompeu foram finalmente devolvidas à Cornélia, que as levou para sua casa de campo, perto de Alba.
Cassius Dio descreve com cepticismo as reações de César. Ele acha que os próprios erros políticos de Pompeu, ao invés de traição, foram a causa de sua derrocada. No relato de Appian sobre a guerra civil, César tem a cabeça cortada de Pompeu enterrada em Alexandria, em solo reservado para um novo templo para a deusa Nêmesis. As funções divinas de Nêmesis (~fate) incluíam a punição da arrogância (orgulho). Para Plínio, a humilhação do fim de Pompeu é contrastada com sua cabeça de retrato sobredimensionada, cravejada de pérolas, e levada em procissão durante seu maior Triunfo.
