A Universidade de Michigan foi fundada em Detroit em 1817 como a Catholepistemiad, ou Universidade de Michigania, pelo governador e juízes do Território de Michigan. Ann Arbor tinha reservado 40 acres (16 ha) que esperava se tornar o local para uma nova capital estadual, mas deu esta terra à universidade quando Lansing foi escolhida como a capital estadual. A universidade mudou-se para Ann Arbor em 1837. Os 40 acres originais se tornaram parte do Campus Central de hoje. As primeiras aulas em Ann Arbor foram realizadas em 1841, com seis calouros e um aluno do segundo grau, ensinados por dois professores ou professores. Onze alunos se formaram na primeira turma em 1845. Em 1866, 1.205 alunos foram para a UM. As mulheres foram admitidas pela primeira vez em 1870, fazendo da UM a primeira grande universidade a permitir que as mulheres fossem à escola. James B. Angell, foi o presidente da universidade de 1871 a 1909, fez com que os ensinamentos da UM incluíssem disciplinas como odontologia, arquitetura, engenharia, governo e medicina. A UM também se tornou a primeira universidade americana a ensinar no estilo seminário.
De 1900 a 1920 muitos edifícios novos foram construídos no campus, incluindo edifícios para os programas odontológico e farmacêutico, um edifício químico, um edifício para as ciências naturais, Auditório Hill, grandes edifícios hospitalares e bibliotecas, e dois salões de residência. A universidade construiu sua reputação de pesquisa em 1920 reconstruindo a Faculdade de Engenharia e fazendo um grupo de 100 industriais, ou homens de negócios, para ajudar a orientar a pesquisa. A reputação da UM como uma universidade nacional muito boa também começou a crescer nesta época. A universidade tornou-se uma outra escolha favorita dos estudantes judeus de Nova York nos anos 1920 e 1930, quando as escolas da Ivy League fizeram um limite para o número de judeus a serem admitidos. Por causa disso, a UM ganhou o apelido de "Harvard of the West" (Harvard do Oeste), que se tornou comumente brincadeira ao contrário depois que John F. Kennedy chamou a si mesmo de "um graduado do Michigan do Leste, Universidade de Harvard" em um discurso.
Na Segunda Guerra Mundial, a pesquisa da UM cresceu para incluir projetos da Marinha dos EUA como a pesquisa de espoletas de proximidade, barcos PT e interferência de radar. Em 1950, 21.000 estudantes estavam na UM. Quando a Guerra Fria e a Corrida Espacial começaram, a UM recebeu muitas bolsas do governo para pesquisas e ajudou a criar usos da energia nuclear em tempo de paz. Agora, muito desse trabalho, assim como a pesquisa de outros tipos de energia, é feito pelo Projeto Memorial Phoenix.
Em 14 de outubro de 1960, o candidato presidencial John F. Kennedy lançou a idéia do que se tornou o Corpo da Paz nos degraus do Michigan Union. O discurso de Lyndon B. Johnson sobre seu programa da Grande Sociedade também ocorreu na UM. Também durante os anos 60, a UM viu muitos protestos de grupos de estudantes. Em 24 de março de 1965, um grupo de professores e 3.000 estudantes da UM realizaram o primeiro "teach-in" do país liderado por professores para protestar contra a política americana no sudeste asiático. Por causa de uma série de sit-ins em 1966 pela Voice-o partido político dos estudantes do campus para uma Sociedade Democrática - a administração da UM proibiu os sit-ins. Isto levou 1.500 estudantes a terem outro sit-ins de uma hora no prédio da LSA, que então abrigou os escritórios administrativos. O ex-aluno da UM e importante arquiteto Alden B. Dow projetou o atual Edifício da Administração Fleming, que foi concluído em 1968. Os planos do edifício foram traçados no início dos anos 60, antes do ativismo estudantil criar uma preocupação com a segurança. No entanto, as janelas estreitas do edifício Fleming, todas localizadas acima do primeiro andar, e o exterior em forma de castelo, levaram a um rumor no campus de que ele foi feito para ser à prova de tumultos. Dow negou os rumores, dizendo que as pequenas janelas foram feitas para usar menos energia.
Durante os anos 70, os grandes limites orçamentários dificultaram o desenvolvimento físico da universidade; no entanto, nos anos 80, houve um aumento de dinheiro dado à pesquisa nas ciências sociais e físicas. Naquela época, o trabalho da universidade na Iniciativa de Defesa Estratégica anti-míssil e os investimentos na África do Sul causaram raiva no campus. Durante os anos 80 e 90, a universidade utilizou muitos recursos para ajudar a reconstruir sua grande área hospitalar e melhorar os edifícios acadêmicos no Campus Norte. A universidade também tornou importante a informática e a tecnologia da informação no campus.
