Temporada 1
O espetáculo começa com o suicídio de Mary Alice Young, uma dona de casa que vive em Wisteria Lane. Depois disso, Mary Alice narra sobre suas 4 amigas: Susan Mayer - uma mãe divorciada que se apaixona por seu novo vizinho Mike Delfino; Bree Van de Kamp - aparentemente "a dona de casa perfeita e a mãe perfeita"; Gabrielle Solis - uma antiga modelo que casou com um marido rico, mas que tem um caso com seu jardineiro adolescente; e Lynette Scavo - que tem 4 filhos e seu marido em seu trabalho o tempo todo. Enquanto tentam ser as melhores mães e donas de casa, elas tentam entender porque Mary Alice se matou, e encontram uma misteriosa carta e um cassete com uma gravação de Mary Alice que diz que seu verdadeiro nome é Angela.
Temporada 2
Na estação 2 Betty Applewhite, uma nova vizinha vive em Wisteria Lane com dois filhos Mathew e Caleb, Caleb então sua mãe pensa que Melanie Foster, a namorada de Mathew, foi morta em Chicago - depois que o narrador conta que na realidade Mathew mata Melanie depois de uma briga, ele será morto pela SWAT. Enquanto isso, Danielle se apaixona por ele e depois eles fogem de casa (antes de ser morto). Então o marido de Bree, Rex, será assassinado por George Williams, um farmacêutico, porque ele a ama muito. Lynette decidiu trabalhar e seu marido Tom deve estar ao lado de seus filhos. No final da temporada, Lynette segue Tom até Atlantic City e lá ela vê que ele tem um caso com Nora Huntington (Lynette não a quis), mas então Lynette vê que foi uma discórdia e que eles são felizes juntos. Susan e Mike se amam agora e lá se casarão, mas no final Orson Hodge cruzou com a ajuda dele. Gabrielle está grávida de seu jardineiro John e Carlos e Gaby decidiram provocá-lo. Após a queda das escadas de Gabrielle, ela perdeu a criança e eles decidiram ter uma mãe de aluguel porque Gaby não poderia ter um filho agora. O segredo é o tempo todo o que acontece em Chicago quando Melanie morre.
Temporada 3
A temporada 3 leva de seis meses após o término da temporada 2. Bree começou a namorar Orson Hodge, sem saber que ele atropelou Mike Delfino, que estava a caminho para pedir Susan em casamento. Lynette se acalmou após o fato de Tom ter outro filho, mas ela fica irritada quando Nora tenta sempre fazer parte da família, quando sente que só pode incluir a filha de Tom, Kayla. Mike ainda está em coma, 6 meses depois de ter sido atropelado por Orson. Gabrielle e Carlos estão se divorciando. Quando Gaby tem que cuidar de Xiao-Mei, que está carregando o filho de Carlos e Gabrielle, isso realmente a deixa furiosa, já que ela era a mulher com quem Carlos estava traindo.
Duas semanas depois, Mike acorda de seu coma. Ele está sofrendo de amnésia e não se lembra de nada desde o dia em que se mudou para Wisteria Lane. Edie está lá quando Mike acorda, e como está apaixonada por Mike, ela lhe diz que Susan o tratou como lixo, e ela nunca o amou de verdade.
