Hench começou sua carreira na Clínica Mayo em 1923. Ele trabalhou no Departamento de Doenças Reumáticas. Em 1926, ele se tornou chefe do departamento. Enquanto estava na Clínica Mayo, Hench trabalhou principalmente com doenças artríticas. Isto o levou a acreditar que os esteróides diminuíam a dor causada pela doença. Durante este tempo, o bioquímico Edward Calvin Kendall encontrou vários esteróides criados pelo córtex da glândula adrenal. Após vários anos de trabalho, Hench e Kendall decidiram usar um desses esteróides em pacientes com artrite reumatóide. O teste da hipótese foi adiado porque a síntese do Composto E era cara e demorada, e Hench serviu no exército durante a Segunda Guerra Mundial. Os testes foram conduzidos com sucesso em 1948 e 1949. O esteróide que eles usavam era chamado de Composto E na época. Mais tarde passou a ser conhecido como cortisona.
Hench, Kendall e o químico suíço Tadeus Reichstein ganharam o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 1950 "por suas descobertas relacionadas aos hormônios do córtex adrenal, sua estrutura e efeitos biológicos". A partir dos prêmios de 2010, Hench e Kendall são os únicos dois vencedores do Prêmio Nobel que trabalharam com a Clínica Mayo. Durante sua carreira, Hench foi um dos membros fundadores da Associação Americana de Rheumatismo. Ele foi seu presidente em 1940 e 1941.
Hench também recebeu a Medalha Heberdeen (1942), o Prêmio Lasker (1949), o Prêmio da Fundação Passano (1950), e o Prêmio Criss. Lafayette College, Washington e Jefferson College, Western Reserve University, a National University of Ireland e a University of Pittsburgh concederam o doutorado honorário Hench.
