Doença de Alzheimer

Emaranhado e placa

Duas das principais características encontradas no cérebro das pessoas com o mal de Alzheimer são os emaranhados neurobrilares ("emaranhados" para abreviar), que são compostos por uma proteína chamada tau, e placas senis (que são feitas principalmente de outra proteína chamada beta-amilóide, às vezes também são chamadas de feixes beta-amilóide ou "feixes" para abreviar). As proteínas tau que formam os emaranhados anteriormente mantinham juntas uma estrutura dentro dos neurônios chamada microtubo, que é uma parte importante do neurônio; ela forma parte do citoesqueleto (esqueleto celular), que é o que mantém a forma de uma célula, e os microtubos desempenham um papel na comunicação celular.

Tanto os emaranhados quanto as placas podem ser causados por outras doenças, como o vírus Herpes simplex Tipo 1, que está sendo investigado como uma possível causa ou contribuinte no desenvolvimento da doença de Alzheimer. Não se sabe ao certo se os emaranhados e as placas são parte do que causa o Alzheimer, ou se são os resultados.

Microtubos

Os microtubos são feitos de uma proteína chamada tubulina. A tubulina é polimerizada, que é quando as moléculas formam sempre as mesmas formas que estão ligadas entre si em grupos, e estes grupos estão ligados entre si. Elas podem formar longas cadeias ou outras formas; neste caso, a tubulina polimerizada forma microtubulos. Os microtubos são tubos rígidos como palhetas microscópicas que são ocos no interior. Os microtubos ajudam a manter a forma do neurônio, e são inolvidos na passagem de sinais através do neurônio.

Tau

Tau é uma proteína que se encontra principalmente nos neurônios do sistema nervoso central. Eles ajudam a manter unidos os microtubos dentro dos neurônios. e quando ocorrem mudanças na forma como as proteínas tau devem funcionar, os microtubos se rompem. As proteínas tau que não mantêm mais os microtubos juntos formam cordões chamados fibrilhas, que depois se aglomeram dentro do neurônio para fazer o que é chamado de emaranhados neurofibrilares. Estes tufos, também conhecidos como "emaranhados de tau", são tudo o que resta após a morte de um neurônio.

Estágio Braak das mudanças neurofibrilares relacionadas à doença de Alzheimer. Atualmente, isto é usado apenas para fins de pesquisa.
Estágio	Neurofibrilares se entrelaçam:	Sintomas
I/IIEtapa Transentorhinal	Região transentorhinal e região entorhinal	Sem sintomas
III/IVEtapa Límbica	Formação hipocampal e partes do sistema límbico e da amígdala	Início da doença de AlzheimerDificuldades cognitivas : problemas de memória, cognição espacial
V/VII etapasocortical	Ao longo do córtex cerebral	Demência: doença de Alzheimer totalmente desenvolvida

Beta-amilóide

As placas Beta-amilóide (Aβ) (também chamadas de 'amilóide beta') começam com uma proteína chamada proteína precursora de amilóide (APP). A APP é uma das proteínas que compõem a membrana ou cobertura externa de uma célula, que protege a célula. Neste caso, um neurônio. Como é feito no interior da célula, a APP se mantém para fora através da membrana da célula.

Em diferentes partes da célula, incluindo a parte mais externa da membrana celular, produtos químicos chamados enzimas cortam o APP em pequenos pedaços. Estas enzimas que fazem o corte são alfa-secretase, beta-secretase e gama-secretase. Dependendo de qual enzima está fazendo o corte e quais partes do APP são cortadas, duas coisas diferentes podem acontecer. Uma que é útil e outra que provoca a formação de placas beta-amilóides.

As placas são formadas quando o beta-secreto corta a molécula APP em uma extremidade do peptídeo beta-amilóide, liberando o sAPPβ da célula. Em seguida, a gama-secretase corta os pedaços de APP que restam e, ainda permanecendo fora da membrana do neurônio, na outra extremidade do peptídeo beta-amilóide. Após este corte, o peptídeo beta-amilóide é liberado no espaço fora do neurônio e começa a aderir a outros peptídeos beta-amilóides. Estas peças se colam para formar oligômeros. Oligômeros diferentes de vários tamanhos estão agora flutuando nos espaços entre os neurônios, que podem ser responsáveis por reagir com receptores em células e sinapses vizinhas, afetando sua capacidade de funcionamento.

Alguns desses oligômeros são liberados do cérebro. Aqueles que não são removidos do cérebro juntamente com mais pedaços de beta-amilóide. À medida que mais pedaços se aglomeram, os oligômeros ficam maiores, e o tamanho seguinte é chamado de protofibrilas e o tamanho seguinte é chamado de fibrilas. Depois de um tempo, estas fibrilas se aglomeram junto com outras moléculas proteicas, neurônios e células não nervosas que flutuam no espaço entre as células e formam o que são chamadas placas.

Angiopatia amilóide cerebral (CAA)

Depósitos de beta-amilóide também se formam nas paredes (na camada média da túnica, na camada média, e na camada externa da túnica adventícia ou túnica externa) de artérias pequenas e médias (e às vezes veias) no córtex cerebral e nas leptomeninges (as leptomeninges são as duas camadas internas - pia mater e aracnoidea - das meninges, uma membrana protetora de 3 camadas cobrindo o cérebro).

O CAA é encontrado em 30% das pessoas com mais de 60 anos de idade que não têm nenhuma demência, mas é encontrado em 90%-96% das pessoas com doença de Alzheimer e é grave em um terço a dois terços desses casos.

Fases

A primeira área do cérebro a ser afetada pelo Alzheimer é a "região transentorhinal" que faz parte do lobo temporal medial localizado nas profundezas do cérebro. Os neurônios começam a morrer nesta área em primeiro lugar. Depois se espalha no córtex entorhinal adjacente (EC) que atua como um centro central, para uma ampla rede que lida com sinais para memória e movimento (como uma estação ferroviária principal com trilhos de trem indo para áreas diferentes).

O CE é a principal área de comunicação entre o hipocampo e o neocórtex - que é a porção externa do cérebro responsável pelo funcionamento superior, como por exemplo, como o cérebro percebe a informação dos cinco sentidos; (olfato, visão, paladar, tato e audição; Ex. ver o rosto de uma pessoa e reconhecê-los,) gerando comandos motores (Ex., movimento e braço ou perna, andar, correr) raciocínio espacial, pensamento consciente e linguagem.

A doença então se espalha para o hipocampo, que faz parte do sistema límbico. O hipocampo é a parte do cérebro que está envolvida na formação de novas memórias, organizando-as e armazenando-as para posterior recordação. É também onde as emoções e os sentidos, como o olfato e o som, estão ligados a lembranças específicas. Exemplo 1..: Uma lembrança pode deixá-lo feliz ou triste. Exemplo 2: Um cheiro pode trazer à tona uma certa memória.

O hipocampo então envia memórias para as diferentes partes do hemisfério cerebral onde são colocadas em armazenamento de longo prazo e ajuda a recuperá-las quando necessário. Exemplo: Um adulto tentando lembrar o nome de um colega de classe do jardim de infância.

Além de lidar com a memória, o hipocampo também está envolvido em respostas emocionais, navegação (locomoção) e orientação espacial (conhecer seu senso de lugar à medida que você se desloca Exemplo: Conhecendo seu caminho ao redor de seu quarto, mesmo com as luzes apagadas).

Na verdade, há duas partes do hipocampo que tem a forma de uma ferradura com uma na parte esquerda do cérebro e a outra na parte direita do cérebro.

A região transentorhinal, uma área estreita do lobo temporal medial, é primeiramente afetada pelo mal de Alzheimer, depois se espalha para a área próxima a ele no lobo temporal; a região entorhinal (ou córtex entorhinal).

Diagnóstico

Preclínica

Com as pesquisas atuais utilizando avanços na neuroimagem, como os exames FDG-PET e PIB-PET, e os ensaios de fluido cerebrospinal (LCR), agora é possível detectar os processos iniciais da doença de Alzheimer que ocorrem antes do início dos sintomas. A pesquisa sugere que pessoas idosas clinicamente normais (sem sintomas) têm evidências biomarcadas de acúmulo de beta amilóide (Aβ) no cérebro. Este beta amilóide (Aβ) está ligado a mudanças na estrutura do cérebro e como ele funciona que é semelhante ao que é visto em pessoas com deficiência cognitiva leve (MCI) - que pode levar ao Alzheimer - e pessoas com Alzheimer.

Estas pequenas mudanças pré-clínicas (sem sintomas) no cérebro podem ocorrer muitos anos, até mesmo algumas décadas antes de uma pessoa ser diagnosticada com Alzheimer. Com um estágio em que há alguma perda de memória, ou uma leve deficiência cognitiva. Estas mudanças colocam uma pessoa em risco de desenvolver os sintomas clínicos de Alzheimer, mas nem todos os que têm estas mudanças vão contrair a doença. Mesmo não havendo cura para o Alzheimer, estão sendo desenvolvidos novos tratamentos que funcionariam melhor logo nos primeiros estágios da doença.

Neste momento, exatamente o que compõe a fase pré-clínica do Alzheimer ainda está sendo pesquisado, como, por exemplo, por que algumas pessoas com Alzheimer e outras não. Portanto, o termo fase pré-clínica está sendo usado apenas para pesquisa. Há um esforço mundial em vários países fazendo pesquisas nesta área conhecido como World Wide Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (WW-ADNI) que é a organização guarda-chuva para estudos de neuroimagem que estão sendo realizados através do ADNI norte-americano, ADNI europeu (E-ADNI), ADNI japonês, ADNI australiano (AIBL), ADNI de Taiwan, ADNI da Coréia, ADNI da China e ADNI da Argentina.

Etapas iniciais

"O diagnóstico errado em estágios muito iniciais do Alzheimer é um problema significativo, pois existem mais de 100 condições que podem imitar a doença. Em pessoas com leves queixas de memória, nossa precisão mal é melhor que o acaso", segundo o pesquisador do estudo P. Murali Doraiswamy, MBBS, professor de psiquiatria e medicina da Duke Medicine, "Dado que o padrão ouro definitivo para o diagnóstico do Alzheimer é a autópsia, precisamos de uma maneira melhor de olhar para o cérebro".

Esta varredura PiB-PET mostra muito beta amilóide (Aβ) no cérebro de uma pessoa com Alzheimer. Pib significa Pittsburgh composto B (PiB) que é um tipo de corante que é injetado em uma pessoa antes da varredura ser feita. O beta amilóide absorve o PiB; quando a varredura PET é feita, as áreas onde há Pib fluoresce (brilha) PiB-PET scans estão agora sendo usadas em pesquisas para detectar o beta amilóide (Aβ) na fase pré-clínica (antes que haja qualquer sintoma).

História

Em 1901, uma mulher de 51 anos chamada Auguste Deter, se comprometeu com o Asilo da Cidade para Loucos e Epilépticos (Städtischen Anstalt für Irre und Epileptische) em Frankfurt am Main, Alemanha, que tinha o apelido de "Irrenschloss" (Castelo dos Loucos). Ela era casada e tinha uma vida normal até oito meses antes de seu compromisso, quando começou a ter problemas psicológicos e neurológicos, tais como problemas de memória e linguagem, paranóia, desorientação e alucinações.

Ela foi estudada por um médico da equipe chamado Alois Alzheimer (1864-1915). Alzheimer se interessou por seu caso por causa de sua idade; enquanto os efeitos da demência senil eram conhecidos na época, eles geralmente não começavam até que uma pessoa estivesse no início ou na metade dos anos sessenta. Seu caso também foi notável devido ao rápido início da demência, apenas oito meses, desde os primeiros sintomas relatados, até que ela foi internada.

Enquanto conduzia um de seus exames da Sra. Deter, ele lhe pediu para realizar uma série de tarefas simples de escrita. Incapaz de fazer o que foi pedido, como escrever seu nome, ela disse: "Eu me perdi, por assim dizer" ("Ich habe mich sozusagen selbst verloren").

Alzheimer deixou o hospital em Franfkurt em 1902 para começar a trabalhar com Emil Kraepelin no Hospital Universitário Psiquiátrico em Heidelberg-Bergheim, e em 1903 tanto ele como Kraepelin começaram a trabalhar na Universidade Ludwig Maximilian em Munique.

Quando a Sra. Deter morreu de septicemia em 8 de abril de 1906, Alzheimer foi informada e seu cérebro foi enviado a Munique para que ele estudasse. Estudando amostras de seu cérebro sob um microscópio, ele notou que a neurofibriallria se entrelaçava e se formava em feixes compostos de placa beta-amilóide, que são duas das principais características da doença. Em 3 de novembro de 1906, Alzheimer apresentou os resultados de suas descobertas no caso de Auguste na Conferência de Psiquiatras do Sudoeste Alemão em Tübingen, e ele publicou suas descobertas no caso em 1907.

Em 1910, Emil Kraepelin chamou a doença de "doença de Alzheimer". O mal de Alzheimer geralmente afeta pessoas entre 60-65 anos, no caso da Sra. Deter - que tinha 55 anos quando morreu - ela tinha uma forma do que agora é conhecido como doença de Alzhiemer precoce.

"Irrenschloss" (Castelo dos Loucos) Foi aqui no Asilo da Cidade para Loucos e Epilépticos, em Frankfurt am Main, Alemanha, onde Auguste Deter foi internado aos 51 anos de idade, apenas oito meses após o início de seus sintomas. Ela foi a primeira pessoa a ser diagnosticada, com o que agora é conhecido como doença de Alzheimer, em seu caso o tipo precoce.

Casos famosos

Qualquer pessoa pode contrair o mal de Alzheimer, pessoas ricas ou pobres famosas e pessoas não famosas. Algumas das pessoas famosas que contraíram o mal de Alzheimer são o ex-presidente dos Estados Unidos Ronald Reagan e a escritora irlandesa Iris Murdoch, ambos sujeitos de artigos científicos que examinaram como suas capacidades cognitivas pioraram com a doença.

Outros casos incluem o futebolista aposentado Ferenc Puskás, os ex-primeiro-ministros Harold Wilson (Reino Unido) e Adolfo Suárez (Espanha), a atriz Rita Hayworth, o Prêmio Nobel Raymond Davis, Jr, os atores Charlton Heston e Gene Wilder, o romancista Terry Pratchett, o político e ativista Sargent Shriver, o músico Blues B.B. King, o diretor Jacques Rivette, o político indiano George Fernandes e o Prêmio Nobel de Física de 2009 Charles K. Kao. Em 2012, o escritor Gabriel García Márquez, Prêmio Nobel, foi diagnosticado com a doença. O ex-presidente finlandês Mauno Koivisto morreu da doença em maio de 2017. O cantor do país Glen Campbell morreu da doença em agosto de 2017.

Ronald Reagan sofreu de Alzheimer por 10 anos