Ajax
Em 19 de outubro de 2002, de Jong jogou pela primeira vez pela primeira vez pela primeira equipe do Ajax. Ele marcou seu primeiro gol em 18 de fevereiro de 2003 no empate em 1x1 contra o Arsenal na Liga dos Campeões da UEFA. Ele começou a jogar no primeiro time com freqüência na temporada seguinte. Nesta temporada, o Ajax venceu a Eredivisie. Em 2004-05, de Jong foi nomeado Jogador da Temporada do Ajax. Mais tarde, depois de começar no meio de campo por um bom tempo, ele se viu sentado no banco mais vezes do que sendo um dos jogadores no início de uma partida. Em 7 de dezembro de 2005, foi anunciado que de Jong não queria ficar no Ajax. Seu contrato com o Ajax estava previsto para terminar em julho de 2006.
Hamburgo
Em 26 de janeiro de 2006, o de Jong assinou um contrato de quatro anos e meio no clube alemão da Bundesliga de Hamburgo. Ele se mudou para lá por cerca de 1 milhão de euros. Ele jogou pelo Hamburgo pela primeira vez dois dias depois. Na partida, o Hamburgo perdeu por 2-1 para o Nuremberg. Em março de 2006, de Jong marcou o gol da vitória no Bayern de Munique na primeira derrota de sempre no Allianz Arena. Na semana seguinte, ele recebeu seu primeiro cartão vermelho em uma partida da Copa da UEFA contra o Rapid Bucharest. Ele teve que parar de jogar em abril porque precisava ser operado em um problema no joelho. A lesão também significava que ele não podia jogar pela Holanda na Copa do Mundo de 2006. Entretanto, depois de ficar em forma novamente, ele foi colocado em espera.
Manchester City
Em 21 de janeiro de 2009, de Jong se mudou para Manchester City por cerca de £18 milhões. Ele assinou um contrato de quatro anos e meio. Ele jogou pela primeira vez contra o Newcastle United em 28 de janeiro de 2009. Ele jogou dezesseis vezes na Premier League.
De Jong estava na equipe inicial contra o Arsenal em 12 de setembro de 2009. Ele recebeu o Man of the Match da Sky Sports depois que o Manchester City venceu o Chelsea por 2-1 em 5 de dezembro de 2009. Ao final da temporada, os torcedores gostaram dele. Ele foi um dos primeiros escolhidos de Roberto Mancini como meio-campista defensivo, já que o time acabou de perder a Liga dos Campeões. De Jong marcou seu primeiro gol pelo Manchester City quando venceu por 2-1 contra o West Ham United em 1º de maio de 2011.
Milão
Em 31 de agosto de 2012, o de Jong entrou para o clube italiano Serie A Milan. Ele assinou um contrato de três anos.