Sagal começou sua carreira em Hollywood. Ela esteve em muitos filmes feitos para a TV entre 1971 e 1975. Estes incluíram um pequeno papel como recepcionista no episódio Columbo Candidate for Crime, que foi dirigido por seu pai. Em 1973, ela também trabalhou como backing vocalist para diferentes cantores, incluindo Bob Dylan e Tanya Tucker.
Em 1978, o baixista Gene Simmons pediu-lhe que cantasse vocais de fundo em seu álbum solo. Durante este tempo, ela também foi membro do grupo de rock The Group With No Name. Ela também cantou para Bette Midler. Midler a contratou para sua turnê de 1979 como uma das bandas do The Harlettes. Em 1981, Sagal foi uma cantora de apoio no álbum Take No Prisoners da Molly Hatchet.
Sagal voltou à televisão em 1985. Ela estava na série Mary starring Mary Tyler Moore. Isto a levou a ser lançada como Peggy Bundy na sitcom Casada... com filhos (1987-1997). Ela fez o papel de uma esposa de classe baixa, faminta de sexo, do vendedor de sapatos Al Bundy. Durante sua audição, Sagal trouxe sua própria peruca vermelha. Esse olhar para o personagem foi usado na série. Como Peg, ela usava a peruca, leggings capri-length com um cinto grande, e saltos altos. Estas eram todas modas dos anos 60. A série foi transmitida por onze anos.
Após o fim do casamento... com filhos, Sagal fez muito mais filmes de televisão. Ela também fez algumas atuações no Recesso dos desenhos animados infantis. Ela interpretou a voz da mãe de Spinelli. Em 1999, Matt Groening a lançou como capitã da nave espacial ciclópica Leela, em sua comédia de ficção científica Futurama. O espetáculo teve um culto que se seguiu, mas foi encerrado após cinco anos. No entanto, os programas foram transmitidos em sindicação na Nado Adulto. A série foi posteriormente transmitida na Comedy Central. Isto fez com que a popularidade do programa crescesse. A Comedy Central decidiu fazer uma série de filmes do Futurama direto para DVD. Estes foram transmitidos pela rede como 16 episódios. Sagal desempenhou o papel de Leela nestes filmes. Ela também deu voz à nova temporada que começou em 24 de junho de 2010.
O convidado Sagal estrelou como Edna Hyde, a mãe de Steven Hyde, em três episódios do That '70s Show. Ela também esteve na sitcom da NBC Tucker.
Sagal foi casada com John Ritter na sitcom 8 Simple Rules for Dating My Teenage Daughter em 2002. Ritter estava em apenas três episódios da segunda temporada antes de sua morte. O programa terminou em 2005, após sua terceira temporada.
Em 2005, ela fez foi em Lost como Helen Norwood. Em 2007, ela teve um papel na final da temporada de The Winner. Ela desempenhou o papel de ex-Abot de Glen Abbot, e a atual professora de Josh, com quem Glen tem sua primeira experiência sexual. No ano seguinte, ela esteve em quatro episódios da série Eli Stone. Atualmente, ela estrelou como Gemma Teller Morrow na série de TV Sons of Anarchy. Ela foi criada por seu marido, Kurt Sutter.
Em janeiro de 2009, Sagal trabalhou com David Faustino para um episódio do programa de Faustino, Star-ving. Faustino interpretou seu filho, Bud Bundy, de Married with Children. Em 2010, ela esteve em Lost para mais dois episódios. Em 2009, ela esteve no filme House Broken with Danny DeVito.
Em 2010, ela retornou ao palco do musical Harps & Angels de Randy Newman.
