Em 1º de dezembro de 2008, o presidente eleito Barack Obama anunciou Hillary Clinton, a senadora americana júnior de Nova York, como Secretária de Estado. Clinton foi confirmada e renunciou à sua cadeira no Senado. O anúncio iniciou um processo de busca de dois meses para preencher sua cadeira vazia no Senado. Sob a lei de Nova York, o governador nomeia um substituto. Uma eleição especial seria então realizada em novembro de 2010 para o restante do mandato completo, que terminou em janeiro de 2013. O governador David Paterson escolheu a Gillibrand em 23 de janeiro de 2009.
Gillibrand mudou suas posições políticas e sua ideologia para uma posição liberal e progressista desde sua nomeação para o Senado. Gillibrand foi uma parte importante da campanha bem-sucedida para revogar "Não Pergunte, Não Diga". Em março de 2011, Gillibrand co-patrocinou o PROTECT IP Act, que restringiria o acesso a sites da Web julgados como infratores de direitos autorais. Em 2013, Gillibrand propôs a legislação mal sucedida que removeria os casos de agressão sexual da cadeia de comando militar; o projeto foi co-patrocinado pelos senadores republicanos Rand Paul e Ted Cruz.
Em novembro de 2017, Gillibrand fez notícia nacional quando disse que o Presidente Bill Clinton deveria ter renunciado ao cargo quando seu caso com Monica Lewinsky foi revelado.
