O vale do rio e os arredores foram originalmente ocupados pelos Ojibwe, Dakota e outras nove tribos indígenas americanas. Os índios viviam principalmente de arroz selvagem, peixes e caça. No século XVIII, os Ojibwe e Dakota eram as duas principais tribos que habitavam a área. Isto durou até cerca de 1745, quando os Dakota foram expulsos do Vale de St. Croix como resultado da Batalha de Kathio. Vale notar que muitos Dakota e Ojibwe ainda ocupam esta área até hoje, uma vez que é particularmente considerada parte da terra natal dos Dakota.
Comércio de peles
Os primeiros europeus a chegar na região foram Sieur du Lhut e seus homens no outono e inverno de 1679-1680. Durante os oitenta anos seguintes, a área esteve principalmente sob influência francesa. O comércio de peles cresceu durante a primeira metade do século XVIII. As peles de castor eram um dos principais produtos. O comércio francês no vale superior era dominado pelo ojíbua. Eles estavam ligados aos comerciantes do Lago Superior. No vale inferior, o Dakota ajudava no comércio com comerciantes sediados fora de St. Louis. Após o fim da Guerra da França e da Índia em 1763, comerciantes britânicos entraram na área. Eles cresceram em número e influência com a ajuda da poderosa Companhia do Noroeste.
Logging
O Tratado de São Pedro de 1837 com o Ojibwe deu ao governo dos Estados Unidos uma grande extensão de terra no que hoje é o centro norte de Wisconsin e o centro leste de Minnesota. Isto abriu a região à exploração madeireira. O rio era importante para flutuar os troncos rio abaixo até as serrarias que o processavam. Durante a década de 1840, importantes serrarias foram localizadas em St. Croix Falls e Marine em St. Na década de 1850, a Stillwater tornou-se o principal destino da madeira serrada. Durante este período, a população de Stillwater cresceu rapidamente. Novas serrarias foram abertas e a cidade viu um influxo de capital, principalmente de empresas madeireiras sediadas em St. Louis. Em 1856, a construção começou em um local de boom a duas milhas ao norte de Stillwater. Era usado para segurar e classificar os troncos flutuando rio abaixo. O boom esteve em operação por mais de cinqüenta anos. O Sítio do boom de St. Croix é agora um ponto de descanso e um marco histórico nacional ao longo da Estrada Estadual 95 de Minnesota.
Havia vastas florestas de pinheiros brancos no vale superior do rio St. Croix. Eles forneciam os produtos florestais que construíram as cidades ao longo do Lago St. Croix, Minneapolis e St. Paul. O St. Croix juntamente com as florestas nos vales de Red Cedar, Chippewa e Rum forneceram suprimentos para a construção de Winona, Minnesota, Davenport, Iowa, Rock Island, Illinois e St. Louis.
A indústria madeireira continuou a crescer ao longo da segunda metade do século XIX, com maiores acionamentos de toras na primavera causando perigos à navegação no rio acima de Stillwater. Os troncos eram freqüentemente apanhados em atolamentos de toras nas partes estreitas do rio St. Croix, perto das Cataratas de St. Em 1883 o bloqueio foi tão severo que levou quase dois meses antes que o fluxo de toras fosse restabelecido. Em seu auge em 1890, o corte de madeira no vale do rio St. Croix produziu 450.000.000 pés (1.100.000 m3) de madeira e toras. A indústria madeireira continuou até a última grande extração de madeira em 1912, que marcou o fim das ricas florestas de pinheiros brancos da área.
Foi ao longo das margens do St. Croix, na cidade industrial de Stillwater, que o estado de Minnesota foi proposto pela primeira vez em 1848.