Ela assumiu o papel de Primeira Dama dos Estados Unidos em 20 de janeiro de 2017. Ela continuou vivendo em Nova York na Trump Tower com seu filho, Barron, até o final de seu ano letivo de 2016-2017 na Columbia Grammar & Preparatory School. Eles se mudaram para a Casa Branca em WashingtonD.C., em 11 de junho de 2017.
O primeiro evento da Casa Branca que ela organizou foi um almoço para o Dia Internacional da Mulher em 8 de março de 2017. Ela falou a uma platéia de mulheres sobre sua vida como imigrante feminina, e sobre o trabalho em prol da igualdade de gênero tanto no país como no exterior, observando o papel da educação como uma ferramenta contra a desigualdade de gênero.
Em 30 de janeiro de 2018, na noite do discurso do Estado da União, ela rompeu com a tradição ao andar em um carro separado na comitiva presidencial com seus convidados, em vez de andar com seu marido na limusine presidencial.
Em 13 de março de 2018, Melania Trump programou uma reunião de 20 de março com executivos de empresas de tecnologia, incluindo Amazon, Facebook, Google, Snap e Twitter, para tratar de assédio on-line e segurança na Internet, com um foco particular em como essas questões afetam as crianças.
Em 21 de abril de 2018, Trump assistiu ao funeral da ex-primeira dama BarbaraBush. Trump providenciou a presença de dois funcionários da residência privada da Casa Branca que haviam estado perto de Bush.
A Vogue comparou o guarda-roupa de Trump como Primeira Dama ao de Jackie Kennedy e Nancy Reagan, observando que ela prefere "peças fortemente personalizadas" em cores arrojadas e veste quase exclusivamente designers de alta qualidade.
Em maio de 2018, Trump foi submetido com sucesso a uma cirurgia renal no Centro Médico Militar Nacional Walter Reed, em Bethesda, Maryland.
