Poitier era surdo, e não sabia cantar ou dançar. Isto era o que os atores negros faziam na época, portanto o público não gostava dele. Ele trabalhou muito para melhorar suas habilidades de ator, e para se livrar de seu sotaque bahamiano. Ele acabou tendo um papel de liderança na peça da Broadway chamada Lysistrata e recebeu excelentes críticas. No final de 1949, ele conseguiu um emprego para Darryl F. Zanuck no filme No Way Out (1950). Ele interpretou um médico que tratava de um bigot branco. Depois deste trabalho, ele logo conseguiu mais papéis no cinema. Os trabalhos de ator que ele conseguiu foram melhores e mais interessantes do que os papéis que a maioria dos atores negros desempenhava na época.
Em 1955, ele fez o papel de membro de uma classe de ensino médio mal comportada na Blackboard Jungle. Este foi um papel importante na carreira de Poitier.
Poitier foi o primeiro ator negro a ganhar o Oscar de Melhor Ator (para Lírios do Campo em 1963).
Ele atuou na primeira produção de A Raisin in the Sun on the Broadway em 1959, e mais tarde estrelou na versão cinematográfica lançada em 1961. Ele também esteve em O Incidente de Bedford (1965), e A Patch of Blue (1965) co-estrelando Elizabeth Hartman e Shelley Winters. Em 1967, ele foi o ator mais bem-sucedido na bilheteria, com três filmes de sucesso, Adivinhe Quem Vem Jantar; Para o Senhor, com Amor e No Calor da Noite. O último filme apresentou seu personagem de maior sucesso, Virgil Tibbs, um detetive da Filadélfia, Pennsylvania.
No entanto, Poitier começou a ser criticado por ter datilografado ele mesmo, interpretando personagens negros que só tinham boas personalidades, como seu personagem em Guess Who's Coming To Dinner. Poitier concordou com isso, mas embora quisesse papéis mais diferentes, mas também queria dar um bom exemplo com seus personagens e ir contra os estereótipos negativos que tinham vindo antes. Ele era o único grande ator negro da indústria cinematográfica americana na época.