A cidade recebeu o nome da palavra indígena americana para o rio Kaskaskia. O local de Kaskaskia tinha sido uma aldeia indígena americana por milhares de anos. Em 1703, missionários jesuítas franceses iniciaram uma missão. Eles queriam mudar a religião do povo Illini (nativo americano) para o catolicismo. A primeira igreja de pedra foi construída em 1714. Os franceses também tinham um posto de comércio de peles no vilarejo. Os colonos franceses vinham para cultivar e a mina levava no lado do Missouri do rio. Em 1718 Kaskaskia tornou-se a capital de Upper Louisiana e um forte, Fort de Chartres, foi construído. Desde seu início, Kaskaskia era um povoado francês/índio, com poucos franceses e muitos Illinois e outros nativos americanos. Em 1707, a população era de cerca de 2.200 habitantes. A maioria era de Illinois, que vivia um pouco distante dos europeus. Dos franceses, os nativos americanos e seus descendentes mestiços em Kaskaskia vieram os voyageurs e coureurs des bois. Eles exploravam e caçavam no país do Rio Missouri. Os franceses queriam negociar com todas as tribos da Pradaria e com a colônia espanhola no Novo México. Esta idéia horrorizava os espanhóis. O explorador Claude Charles Du Tisne estabeleceu relações comerciais com os índios das planícies em 1719.
O rei Luís XV enviou um sino a Kaskaskia em 1741 para sua igreja. Durante o domínio francês, Kaskaskia e os outros assentamentos agrícolas no país de Illinois foram importantes para abastecer a Baixa Luisiana, especialmente Nova Orleans, com trigo e milho. Os agricultores enviaram toneladas de farinha para o sul ao longo dos anos. Essas culturas básicas não podiam crescer no clima da Louisiana.
Em 1733, os franceses construíram o Forte Kaskaskia. Os britânicos destruíram o forte em 1763 durante a Guerra da França e da Índia. Após a guerra, a França desistiu do território ao leste do rio. Muitos francófonos de Kaskaskia e outras cidades coloniais se mudaram para o oeste do Mississippi, para os assentamentos espanhóis de Ste. Genevieve, St. Louis e outras áreas.
Em 4 de julho de 1778, durante a Revolução Americana, a cidade foi capturada por George Rogers Clark e sua força de 200 homens, incluindo o Capitão Leonard Helm. Foi uma das batalhas mais ocidentais da Revolução. A paróquia tocou o sino da igreja em comemoração, que desde então tem sido chamado de "sino da liberdade". O sino está alojado em um edifício de tijolos próximo à Igreja da Imaculada Conceição. A igreja de tijolos foi construída em 1843, no estilo francês quadrangular.
Como centro da economia regional, Kaskaskia foi a capital do Território de Illinois de 1809 até Illinois se tornar um estado em 1818. Zaskaskia continuou como a capital do estado até 1819. Sua população máxima era de cerca de 7.000 habitantes antes de a capital se mudar em 1819 para Vandalia. Embora a introdução de barcos a vapor no rio Mississippi tenha ajudado as economias das cidades fluviais no século XIX, seu uso também teve efeitos ambientais devastadores. A perda de árvores (Desmatamento) ao longo das margens do rio foi causada pelo corte de árvores pelas tripulações dos barcos a vapor para alimentar os incêndios dos motores. As margens do rio se tornaram instáveis e desabaram na água.
No início, a cidade tinha um bom local onde os rios Kaskaskia e Mississippi se uniram. Mas de St. Louis até a junção do rio Ohio, o Mississippi tornou-se mais amplo e mais raso, com inundações mais severas. Grande parte de Kaskaskia e outras cidades coloniais francesas foram perdidas devido a enchentes e erosão. Após a Grande Inundação de 1844, Kaskaskia foi reconstruída para o sul. O local original tornou-se uma ilha, cercada pelo rio Mississippi. A inundação de 1881 destruiu a cidade original, e o Mississippi se deslocou para o canal do rio Kaskaskia, passando a leste em vez de oeste da cidade. Partes da cidade foram reconstruídas na nova área.
Como o Mississippi continuou a fluir através de seu novo leito, a terra foi depositada de modo que o vilarejo ficou fisicamente preso à margem oeste do rio, que fica no estado do Missouri. Agora uma bayou, o antigo leito do rio, é inundada regularmente. Ela tem uma ponte para transportar o tráfego sobre ela. Em 1893, o povo da cidade se mudou e reconstruiu a Igreja da Imaculada Conceição na ilha de Kaskaskia.
Em 1950, apenas 112 pessoas viviam em Kaskaskia. Em 1970, a população havia caído para 79, e continuou a cair para 33 em 1980. A cidade foi inundada com nove metros de água pelo Grande Dilúvio de 1993, que atingiu os telhados dos edifícios. Em 2000, com apenas nove habitantes, Kaskaskia era quase uma cidade fantasma e a comunidade incorporada menos populosa do Estado de Illinois.
