Início de carreira
James começou sua formação em uma escola profissional de luta livre na área de Washington, D.C. Ela começou sua carreira de lutadora no circuito independente em 1999. Seu primeiro trabalho foi como arrumadeira da KYDA Pro Wrestling usando o nome de anel Alexis Laree. O nome é uma combinação do seu nome artístico de quando ela era dançarina e seu nome do meio. Como Laree, ela administrou vários lutadores masculinos. Isto incluiu a gestão de Tommy Dreamer para ganhar o campeonato KYDA Pro Heavyweight. Em março, ela lutou em sua primeira partida. Foi uma partida de equipe interpenetrante com Jake Damian contra o americano Mike Brown e Candie. James treinou para melhorar no wrestling em muitos lugares. Esses lugares incluem o Funking Conservatory dirigido por Dory Funk, Jr. e um dojo Extreme Championship Wrestling (ECW). Ela também começou a lutar pelo Campeonato de Wrestling de Maryland. Enquanto estava lá, ela foi treinada por Ricky Morton e Bobby Eaton. Como o circuito independente não pagava o suficiente, James trabalhava como garçonete em um restaurante do Olive Garden. Trish Stratus, uma antiga lutadora da WWE, foi e ainda é o modelo de Mickie James.
Luta livre total sem parar
James trabalhou no Ring of Honor por um ano. Durante este tempo, ela também começou a lutar na Total Nonstop Action Wrestling. Como Alexis Laree, ela fazia parte de uma real batalha de lingerie. Em 26 de março de 2003, ela se uniu ao Amazing Red contra o Kid Kash - o campeão da X Divisão - e Trinity. Semanas depois, ela se tornou o primeiro membro do Encontro, um estábulo liderado por Raven. Em 16 de abril, Laree se tornou a primeira (e atualmente única) mulher a lutar em uma partida da Clockwork Orange House of Fun. Este jogo envolve o Encontro e Jeff Jarrett. Ela continuou lutando com o Encontro quando eles rivalizaram com os Discípulos da Nova Igreja. Durante essa rixa, James foi queimado com uma bola de fogo pelo Padre James Mitchell. Ela também lutou em outra partida da Clockwork Orange House of Fun.
Luta livre em Ohio Valley
James tentou por dois anos trabalhar para a World Wrestling Entertainment (WWE). Em agosto de 2003, ela começou a trabalhar para a WWE. Eles a enviaram para treinar na Ohio Valley Wrestling (OVW). James ainda usava o nome de Alexis Laree nesta época. Ela começou a fazer luta livre na televisão para a OVW em 29 de janeiro de 2004. Ela lutou em vários jogos da Tag Team durante o ano. Ela venceu um concurso de trajes de Halloween em 30 de outubro e derrotou Jillian Hall em uma partida de US$1.000 em 12 de novembro.
Laree começou uma briga com Beth Phoenix em 20 de julho. Esta rixa começou depois que Phoenix interrompeu Laree durante uma entrevista. Uma partida aconteceu em 29 de julho. Laree perdeu para Phoenix. A rixa continuou em setembro. Shelly Martinez foi adicionada à história ao lado de Phoenix contra Laree. Em 12 de outubro, ela apareceu na OVW com seu nome verdadeiro. Ela terminou o ano perdendo partidas contra Martínez e Jillian Hall.
Entretenimento Mundial de Luta Livre
2005–2006
James foi usado pela primeira vez na televisão na WWE no episódio de Raw, em 10 de outubro de 2005. Ela usou seu nome verdadeiro. James usou o artifício de Trish Stratus, a maior fã da campeã da WWE. O enredo tinha as duas Divas da WWE lutando juntas em partidas de tag team. A personagem de James ficou mais obcecada com Stratus com o passar do tempo. Um concurso de trajes de Halloween fazia parte da linha da história. James estava vestido como Stratus. Ela até começou a usar os movimentos de finalização pessoais de Stratus como seus próprios movimentos durante os jogos. Em 12 de dezembro, James lutou e derrotou Victoria. A partida era para decidir quem lutaria contra Stratus na Revolução do Ano Novo para o campeonato. Os temas lésbicos foram adicionados à linha da história com James beijando Stratus sob o azevinho e dizendo-lhe coisas legais sobre seus seios. Na partida do campeonato, James perdeu para Stratus, mas ainda mostrou quedas românticas em relação a ela na noite seguinte em Raw. Ela disse a Stratus que a amava no Royal Rumble.
Em 6 de março de 2006, o enredo tinha Stratus dizendo a James que eles precisavam de tempo separados um do outro. Eles lutaram como uma equipe no evento principal da noite de sábado, 18 de março de 2006. James e Stratus derrotaram Candice Michelle e Victoria na partida. Após o jogo, James tentou beijar Stratus. Stratus a empurrou para longe e o caráter de James deu uma guinada completa. Ela atacou Stratus no ringue. A personagem de James mais tarde disse que ela destruiria Stratus. As duas mulheres lutaram uma contra a outra na WrestleMania 22. James venceu a partida para se tornar Campeã das Mulheres pela primeira vez. Durante a partida, mesmo que James estivesse jogando a personagem do calcanhar, os fãs gostaram mais dela do que de Stratus. A história terminou em Backlash com uma desforra depois que Stratus deslocou legitimamente seu ombro quando James a jogou para fora do ringue. James perdeu o título de mulher em 14 de agosto para Lita. Durante a partida, Lita bateu em James com o cinto do título quando Edge distraiu o árbitro. Isto causa uma virada no rosto do personagem de James na tela. Quando Stratus se aposentou como campeão, não havia mais um Campeonato Feminino. A WWE realizou um torneio para nomear um novo campeão. James fez parte desse torneio. Ela derrotou Victoria e Melina nas primeiras partes do torneio. Ela conseguiu chegar à final no Cyber Sunday. Na partida final, ela perdeu para Lita. No Survivor Series 2006, James derrotou Lita para ganhar seu segundo campeonato feminino.
2007–2010
Uma nova rixa começou entre James e Melina em 29 de janeiro de 2007. Melina era a candidata número um para o título de mulher na época. James derrotou Melina em 5 de fevereiro para manter o campeonato. Depois disso, ela se juntou ao Super Crazy em uma partida mista de time contra Melina e Johnny Nitro. Melina derrotou James e a desafiou para uma desforra pelo título. James perdeu o Campeonato Feminino para Melina em 19 de fevereiro. Os dois lutaram na primeira partida de sempre do Women's Falls Falls Count Anywhere na história da WWE. James perdeu para Melina. Perto do final da partida, James caiu da fivela. Ela pousou no pescoço, mas não ficou gravemente ferida.
Em uma exposição em Paris, França, em 24 de abril, James ganhou seu terceiro campeonato feminino. Em uma partida de Tripla Ameaça com Malina e Victoria, James ganhou Victoria. No entanto, ela não premiou Melina, Jonathan Coachman disse que uma desforra aconteceria imediatamente. James perdeu o título de volta para Melina. Isto lhe deu o menor reinado no Campeonato Feminino da história da WWE.
Na edição de 26 de novembro de Raw, James derrotou Melina em uma partida número um dos competidores do Campeonato Feminino de Beth Phoenix. Isto levou a uma partida pelo título entre James e Phoenix no Armageddon 2007. James perdeu a partida para Phoenix. Na edição de 14 de abril de 2008 de Raw, realizada em Londres, James derrotou Phoenix para ganhar seu quarto Campeonato Feminino. No Dia do Julgamento, James defendeu com sucesso o Campeonato Feminino contra Phoenix e Melina em uma partida de Ameaça Tripla. James perdeu o campeonato de volta para a Phoenix no SummerSlam 2008. Ela a perdeu em um jogo de equipe interpenetrante no SummerSlam. Nessa partida, seu parceiro Kofi Kingston também perdeu o título Intercontinental para o parceiro da Phoenix Santino Marella. Mickie James foi liberada de seu contrato com a WWE em 22 de abril de 2010.