O LSD não ocorre na natureza, portanto deve ser sintetizado quimicamente. Ele foi inventado em 1938 por um químico suíço, Albert Hofmann, nos Laboratórios Sandoz na Suíça. Hofmann estava tentando produzir um novo estimulante circulatório e respiratório (um 'analéptico'). Ele produzia LSD devido a sua semelhança com o ácido nicotínico dietilamida, um conhecido estimulante respiratório.
Um dia, em 1943, Hofmann comeu acidentalmente uma pequena quantidade de LSD, e notou estranhos padrões de luz no céu ao voltar para casa. Ele acreditava que o que ele havia experimentado eram os efeitos da droga. Ele tentou uma quantidade maior em seguida. Ele acabou tendo uma reação muito mais forte à droga do que ele esperava. Hofmann deitou-se em um sofá, com medo de ter se tornado louco para a vida. Quando um vizinho chegou, encontrou-o em apuros e ficou para cuidar de Hofmann, ele foi capaz de se acalmar, e até mesmo disse que começou a apreciar os jogos de formas e padrões coloridos que ocorriam atrás de seus olhos fechados. No dia seguinte, Hofmann relatou ter despertado refrescado e de cabeça limpa, embora um pouco cansado fisicamente. Ele também notou que seu café da manhã tinha um sabor excepcionalmente delicioso naquela manhã.
A Sandoz começou a oferecer LSD a médicos e terapeutas. A Sandoz viu isso como uma ajuda aos médicos e terapeutas para que eles pudessem ter uma chance de entender como alguém que estava mentalmente doente poderia ver o mundo. Sabe-se hoje que os efeitos do LSD são muito diferentes dos efeitos de doenças mentais delirantes, tais como a esquizofrenia. Para seus pacientes, era uma chance de descobrir sentimentos e pensamentos ocultos, que poderiam ser tratados em terapia. O LSD se mostrou promissor no tratamento de problemas como o alcoolismo. Alguns alcoólatras que experimentaram a droga encontraram sua necessidade de beber menos álcool ou foram embora. Eles entenderam melhor por que haviam abusado do álcool. Ao contrário de outras drogas, o desejo por álcool não foi substituído por um desejo por LSD. O estudo mostrou uma taxa de sucesso de 50%, em comparação com 10% para métodos de "cold turkey", que é quando a pessoa de repente deixa de beber álcool completamente.
Nos Estados Unidos, a Agência Central de Inteligência testou o medicamento em indivíduos por diferentes razões. O nome de um desses projetos de teste era MK-ULTRA. Os sujeitos não sabiam que lhes foi dada a droga. Ela era usada em interrogatórios para ver se ela faria as pessoas dizerem a verdade, ou se lembrariam de coisas que haviam esquecido. Também era usada para convencer as pessoas de que estavam ficando loucas, ou que coisas que realmente não tinham acontecido, como uma invasão do espaço exterior, ou uma tomada do país pelos comunistas, ou que seus corpos foram transformados de alguma forma. A CIA supostamente sentiu que era importante aprender como os cidadãos comuns poderiam reagir a tais coisas se elas acontecessem. A droga às vezes tornava os cenários mais acreditáveis. Os efeitos dessas experiências eram muitas vezes prejudiciais aos sujeitos, mesmo anos depois, devido à intensa ansiedade ou medo causado quando alguém inconscientemente toma uma droga como o LSD.
O LSD tornou-se popular pela primeira vez nos anos 60. Um professor de psicologia de Harvard, Timothy Leary, começou a incentivar as pessoas a experimentarem a droga na época. Estudantes universitários participaram de bom grado de experimentos com LSD. Estas experiências foram feitas por psicólogos e outros profissionais. Leary e duas das pessoas com quem ele trabalhou, Richard Alpert e Ralph Metzner, pensavam que os efeitos transformadores da droga poderiam ser uma espécie de "renascimento" dos usuários, da mesma forma que muitas religiões lhes ofereciam. Eles escreveram um livro, A Experiência Psicodélica, que foi baseado no Livro Tibetano dos Mortos. Leary acabou se tornando bem conhecido no movimento hippie dos anos 60 por seu slogan sobre o LSD: "Ligar, sintonizar, desistir". Os Hippies eram um movimento contra-cultural. Várias bandas famosas de rock, incluindo os Beatles e os Grateful Dead, tornaram-se conhecidas pelo uso do LSD, e até mesmo um novo tipo de música rock, chamado "acid rock", nasceu da moda.
O LSD rapidamente se tornou um medicamento popular fora da profissão médica. Muitas pessoas começaram a usar ou dar LSD casualmente. As "festas ácidas" e os "testes ácidos" se tornaram uma moda social. Às vezes, a droga era distribuída às pessoas sem saber, muitas vezes através de "ponche" ou bebidas. Alguns problemas se desenvolveram, quando alguns usuários casuais começaram a experimentar efeitos colaterais, tais como "flashbacks" e sintomas psicóticos, embora ambos sejam raros. Algumas vezes foram observados sinais de depressão e instabilidade. Devido à disseminação do uso do LSD fora da comunidade médica, o governo dos Estados Unidos proibiu o LSD (o fez contra a lei para fazer, ter ou usar) em 1967. Outros países logo se seguiram.
