A Adoração dos Magos por Santa Maria Novella, ca1476, contém retratos de Cosimo de' Medici ("os melhores de todos que existem hoje para sua vida e vigor"), seu neto Giuliano de' Medici, e o filho de Cosimo Giovanni, foram efusivamente descritos por Vasari:
"A beleza das cabeças nesta cena é indescritível, suas atitudes são todas diferentes, algumas de cara cheia, algumas de perfil, algumas de três quartos, algumas curvadas, e de várias outras formas, enquanto as expressões dos atendentes, tanto jovens como velhos, são muito variadas, mostrando o perfeito domínio do artista sobre sua profissão. Sandro ainda mostra claramente a distinção entre as suítes de cada um dos reis. É um trabalho maravilhoso em cor, design e composição".
Em 1481, o Papa Sisto IV o convocou e artistas florentinos e umbrosos proeminentes que haviam sido convocados para afrescar as paredes da CapelaSistina. O programa iconológico era a supremacia do papado. A contribuição de Sandro foi moderadamente bem sucedida. Ele retornou a Florença, e "por ser de uma reviravolta sofisticada, ele lá escreveu um comentário sobre uma parte de Dante e ilustrou o Inferno que ele imprimiu, passando muito tempo sobre ele, e esta abstenção do trabalho levou a sérios transtornos em sua vida". Assim Vasari caracterizou o primeiro Dante impresso (1481) com as decorações de Botticelli; ele não podia imaginar que a nova arte de imprimir pudesse ocupar um artista. Quanto ao assunto, quando Fra Girolamo Savonarola começou a pregar o fogo do inferno e a condenação, o suscetível Sandro Botticelli tornou-se um de seus aderentes, um piagnone deixou a pintura como uma vaidade mundana, queimou grande parte de seu próprio trabalho inicial, caiu na pobreza como resultado, e teria morrido de fome, mas pelo apoio terno de seus antigos patronos.