Em 340 AC, Philip montou um grande exército macedônio e invadiu a Trácia. Ele deixou Alexandre de 16 anos de idade com o poder de governar a Macedônia em sua ausência como regente. Mas à medida que o exército macedônio avançava para dentro da Trácia, a tribo trácia de Maedi, que faz fronteira com o nordeste da Macedônia, rebelou-se e representou um perigo para o país. Alexandre reuniu um exército, liderou-o contra os rebeldes, e com ação rápida derrotou os Maedi, capturou seu reduto, e renomeou-o Alexandropolis.
Alexandre tornou-se rei da Macedônia em 336 a.C. quando seu pai foi assassinado. Uma reunião com as cidades gregas o fez estratégico (General ou comandante supremo). Ele usou esta autoridade para lançar os planos de expansão militar de seu pai. Em 334 a.C., ele invadiu a Ásia Menor, governada pela Persa. Ele começou uma série de campanhas que duraram dez anos. Alexandre quebrou o poder da Pérsia em uma série de batalhas decisivas, principalmente as batalhas de Issus e Gaugamela. Ele derrubou o rei persa Dario III e conquistou todo o impériopersa. Nesse momento, o império de Alexandre se estendeu desde o Mar Adriático até o Rio Indo.
Ele atacou a Índia em 326 AC, e derrotou o rei Porus, que governava uma região no Punjab. Depois disso, tornaram-se aliados. A Índia, naquela época, estava dividida em centenas de reinos. O exército se recusou a atravessar a Índia e combater os reis do outro lado, então Alexandre os conduziu para fora da Índia.
Alexander morreu na Babilônia em 323 AC, de causas desconhecidas. Veneno, assassinato ou febre após uma batalha foram todos sugeridos. Na sua morte, ele estava planejando uma série de campanhas que teriam começado com uma invasão da Arábia. Nos anos que se seguiram à sua morte, uma série de guerras civis dilacerou seu império. Vários estados foram então governados pelo Diadochi, os generais sobreviventes e herdeiros de Alexandre. Eles lutaram e conquistaram uns aos outros. A maior peça sobrevivente foi o Império Seleucidiano.
O legado de Alexandre inclui a difusão cultural das idéias e da língua macedônia. Ele fundou cerca de vinte cidades que receberam seu nome, mais notadamente Alexandria no Egito. A colonização dos colonos macedónios por Alexandre resultou em uma nova civilização helenística. Sinais disso podem ser vistos no Império Bizantino em meados do século XV d.C. Havia falantes macedónios na Anatólia central e longínqua oriental até a década de 1920.
Quando Alexander morreu, ele tinha apenas 32 anos de idade.
