Moscou, 1924. Depois de um dia terrível, um cão perdido pensa em sua má sorte para viver nas ruas de Moscou. Então, para sua surpresa, o bem-sucedido cirurgião Filip Filippovich Preobrazhensky chega e oferece ao cão um pedaço de salsicha. Radiante, o cão segue Filip de volta para seu apartamento, onde lhe é dado um nome de cachorro de estoque, Sharik.
Na casa, Sharik conhece a casa do Dr. Preobrazhensky, que inclui o Dr. Bormenthal, aluno e protegido do Professor e duas funcionárias. Apesar do anticomunismo vocal do Professor, seu freqüente tratamento médico dos líderes do Partido o torna intocável. Ele se recusa a reduzir o tamanho de seu apartamento de sete quartos e trata os bolcheviques no comitê de moradia com desprezo. Impressionado por seu novo mestre, Sharik se desloca facilmente para o papel de "cão de cavalheiro".
Após a melhora da saúde de Sharik, o Professor se prepara para operá-lo. Sharik é arrastado pelo pescoço para dentro do laboratório. Lá, ele é sedado e começa uma operação. Enquanto Bormenthal assiste, o Professor lhe dá uma glândula pituitária humana e testículos humanos.
Durante as semanas após a operação, a casa fica atordoada quando Sharik começa a se transformar em um humano incrivelmente desgrenhado. Na sequência, o Professor e Bormenthal tentam pacientemente ensinar a Sharikov a etiqueta básica. Em vez disso, Sharikov ridiculariza a idéia de boas maneiras como relíquias do czarismo. Ele insiste que é melhor se comportar, como ele diz, "naturalmente". Como resultado, Sharikov pragueja na frente das mulheres, recusa-se a fazer a barba e se veste como um porcalhão.
Enquanto isso, Sharikov transforma a vida do Professor em um inferno vivo. Ele é pego tentando estuprar uma das funcionárias. Enraivecido, Bormenthal bate em Sharikov e o obriga a pedir desculpas. Infundido, Sharikov deixa o apartamento e permanece desaparecido por vários dias.
Mais tarde, Bormenthal pede permissão ao Professor para dosear Sharikov com arsênico, chamando-o de um homem com "coração de cão". O Professor fica horrorizado e ordena a Bormenthal que não "calunie o cão". Ele explica que as partes do corpo humano, que vieram de um bêbado, são responsáveis por todos os defeitos de Sharikov. Bormenthal sugere então que eles refaçam a operação, usando o corpo de um gênio. Mais uma vez o Professor recusa, explicando que a operação foi feita para melhorar a raça humana. Rompendo com suas crenças anteriores, o Professor admite que qualquer mulher camponesa poderia dar à luz um gênio e que a eugenia é uma perda de tempo. Em conclusão, o Professor se recusa a permitir o assassinato de Sharikov ou a desfazer a operação, o que poderia facilmente matá-lo também.
Logo depois, Sharikov retorna, explicando que lhe foi concedido um emprego pelo Estado soviético. Ele agora passa seu dia de trabalho estrangulando gatos vagabundos, cujo pêlo é usado para imitar o dos esquilos. Logo depois, Sharikov traz para casa uma colega de trabalho, que ele apresenta ao Professor como sua nova esposa de direito comum.
Em vez de dar-lhes seu próprio quarto, como Sharikov exige, o Professor leva a mulher para o lado e explica que Sharikov é o produto de uma experiência de laboratório que deu horrivelmente errado. A mulher, que havia acreditado que Sharikov era um veterano do Exército Vermelho ferido durante a Guerra Civil Russa, deixa o apartamento em lágrimas. Vendo algo com ódio, Sharikov ameaça despedi-la. Mais uma vez Bormenthal bate em Sharikov e o faz prometer não fazer nada do gênero.
No dia seguinte, um alto funcionário do Partido chega e diz ao Professor que Sharikov o denunciou à polícia secreta, o Cheka. Explicando que nada vai acontecer com ele devido à desconfiança do Estado em relação a Sharikov, o funcionário do Partido parte. Quando Sharikov volta, o Professor e Bormenthal ordenam que ele deixe o apartamento permanentemente. Ao invés disso, Sharikov recusa e saca um revólver. Enraivecido, o Professor e Bormenthal o atacam.
Naquela noite, reina um silêncio sinistro no apartamento e as luzes permanecem acesas por muitas horas após a hora de dormir. Nos dias seguintes, o Professor e Bormenthal parecem muito mais relaxados do que em qualquer outro momento antes da chegada de Sharikov. Eventualmente, a polícia chega com um mandado de busca. Eles exigem ver Sharikov. Não intimidado, o Professor ordena a Bormenthal que convoque Sharikov, que está lentamente sendo transformado em um cão. O Professor explica a mudança como um fenômeno natural, embora seja óbvio para o leitor que de fato ele e Bormenthal simplesmente realizaram a operação inversa. A polícia parte.
Na sequência, o totalmente canino Sharik retoma com alegria seu status de cão de cavalheiro. Entretanto, ele logo fica aterrorizado ao ver o Professor trazer para casa um cérebro humano e remover a glândula pituitária.
