Três dias depois, os dois exércitos, liderados por Lee e McClellan, reuniram-se novamente em 17 de setembro de 1862, entre Antietam Creek e a cidade de Sharpsburg, Maryland. A Batalha de Antietam, também chamada Batalha de Sharpsburg, não foi apenas o dia mais sangrento da Guerra Civil Americana, foi o único dia mais sangrento da história americana. As tropas confederadas tomaram posições defensivas atrás de Antietam Creek. Neste momento, McClellan decidiu atacar.
Na madrugada de 17 de setembro, soldados da União liderados pelo Major General Joseph Hooker atacaram as tropas de Lee a partir de sua esquerda. Enquanto os dois exércitos lutavam um contra o outro, a luta se espalhou por um campo de milho local e ao redor da Igreja Dunker. As tropas da União continuaram atacando os Confederados na Estrada Afundada. Eles foram capazes de romper o centro das linhas Confederadas.
No final daquela tarde, mais soldados da União, liderados pelo Major General Ambrose Burnside, entraram na luta. Eles capturaram uma ponte de pedra sobre Antietam Creek e se moveram em direção ao lado direito das tropas confederadas. Mas à medida que os soldados de Burnside atacavam, mais soldados confederados chegaram. O Major General Confederado A.P. Hill liderou sua divisão de soldados de Harpers Ferry para Antietam. Assim que a divisão de Hill chegou, eles conseguiram contra-atacar (ripostar contra os soldados de Burnside). Esta foi uma surpresa para as tropas da União, e a surpresa funcionou bem. As tropas confederadas levaram os soldados de Burnside de volta e terminaram a batalha. Apesar de ter mais soldados, McClellan não foi capaz de destruir o exército de Lee. Lee foi capaz de deslocar suas tropas para enfrentar cada um dos ataques de McClellan. McClellan também não convocou suas muitas forças de reserva (soldados em prontidão), o que poderia ter ajudado a construir sobre os sucessos da União.
