Reação de Grignard
A reação Grignard (pronunciada /ɡriɲar/) é uma reação química organometálica na qual os halogenetos de alquil ou aril-magnésio (reagentes Grignard) atacam átomos de carbono eletrofílicos que estão presentes dentro de ligações polares (por exemplo, em um grupo carbonila como no exemplo mostrado abaixo). Os reagentes de Grignard atuam como nucleófilos. A reação Grignard produz uma ligação carbono-carbono. Ela altera a hibridização sobre o centro de reação. A reação Grignard é uma ferramenta importante na formação das ligações carbono-carbono. Ela também pode formar ligações carbono-fósforo, carbono-estanho, carbono-silício, carbono-boro e outras ligações carbono-heteroatom.
É uma reação de adição organometálica nucleófila. O alto valor pKa do componente alquilo (pKa = ~45) torna a reação irreversível. As reações de Grignard não são iônicas. O reagente Grignard existe como um aglomerado organometálico (em éter).
A desvantagem dos reagentes Grignard é que eles reagem prontamente com solventes próticos (como a água), ou com grupos funcionais com prótons ácidos, como álcoois e aminas. A umidade atmosférica pode alterar o rendimento da fabricação de um reagente Grignard a partir de curvas de magnésio e de um halogeneto de alquilo. Um dos muitos métodos usados para excluir a água da atmosfera de reação é secar o recipiente de reação à chama para evaporar toda a umidade, que é então selada para impedir o retorno da umidade. Os químicos então utilizam ultra-som para ativar a superfície do magnésio de modo que este consuma qualquer água presente. Isto pode permitir que os reagentes Grignard se formem com menos sensibilidade à água presente.
Outra desvantagem dos reagentes Grignard é que eles não formam prontamente ligações carbono-carbono reagindo com halogenetos alquílicos por um mecanismoSN2.
François Auguste Victor Grignard descobriu as reações e reagentes de Grignard. Eles receberam o nome deste químico francês (Universidade de Nancy, França) que recebeu o Prêmio Nobel de Química de 1912 por este trabalho.
Uma solução de um composto carbonílico é adicionada a um reagente Grignard. (Veja a galeria abaixo)
Mecanismo de reação
A adição do reagente Grignard a um carbonilo normalmente prossegue através de um estado de transição de anéis com seis membros.
No entanto, com os reagentes Grignard estéreis e dificultados, a reação pode prosseguir por transferência de um único elétron.
As reações de Grignard não funcionarão se houver água; a água faz com que o reagente se decomponha rapidamente. Assim, a maioria das reações de Grignard ocorre em solventes como éter dietílico anidro ou tetraidrofurano (THF), porque o oxigênio nestes solventes estabiliza o reagente de magnésio. O reagente também pode reagir com o oxigênio presente na atmosfera. Isto irá inserir um átomo de oxigênio entre a base de carbono e o grupo do halogeneto de magnésio. Normalmente, esta reação lateral pode ser limitada pelos vapores voláteis do solvente que deslocam o ar acima da mistura de reação. Entretanto, os químicos podem realizar as reações em atmosferas de nitrogênio ou argônio. Nas reações em pequena escala, os vapores dos solventes não têm espaço suficiente para proteger o magnésio do oxigênio.
Fazendo um reagente Grignard
Os reagentes Grignard são formados pela ação de um halogeneto de alquilo ou arilo sobre um metal de magnésio. A reação é conduzida pela adição do halogeneto orgânico a uma suspensão de magnésio em um éter, que fornece ligantes necessários para estabilizar o composto organomagnésio. Os solventes típicos são o éter dietílico e o tetraidrofurano. Oxigênio e solventes próticos tais como água ou álcoois não são compatíveis com os reagentes Grignard. A reação prossegue através da transferência de elétrons simples.
R-X + Mg → R-X-- + Mg-+
R-X-- → R- + X-
X- + Mg-+ → XMg-
R- + XMg- → RMgX
As reações de Grignard muitas vezes começam lentamente. Primeiro, há um período de indução durante o qual o magnésio reativo fica exposto aos reagentes orgânicos. Após esse período de indução, as reações podem ser altamente exotérmicas. Os brometos e iodetos alquílicos e ariílicos são substratos comuns. Também são utilizados cloretos, mas os fluoretos geralmente não são reativos, exceto com magnésio especialmente ativado, como o magnésio Rieke.
Muitos reagentes Grignard, tais como cloreto de metilmagnesium, brometo de fenilmagnesium e brometo de alilmagnesium estão disponíveis comercialmente em soluções de tetrahidrofurano ou éter dietílico.
Usando o equilíbrio de Schlenk, os reagentes Grignard formam quantidades variáveis de compostos de diorganomagnésio (R = grupo orgânico, X = haleto):
2 RMgX
R2Mg + MgX2
Iniciação
Muitos métodos foram desenvolvidos para iniciar reações de Grignard que são lentas para começar. Estes métodos enfraquecem a camada de MgO que cobre o magnésio. Eles expõem o magnésio ao halogeneto orgânico para iniciar a reação que faz o reagente Grignard.
Os métodos mecânicos incluem esmagamento das peças de Mg in situ, agitação rápida ou uso de ultra-som (sonicação) da suspensão. Iodo, metil iodeto, e 1,2-dibromoetano são agentes ativadores comumente empregados. Os químicos utilizam 1,2-dibromoetano porque sua ação pode ser monitorada pela observação de bolhas de etileno. Além disso, os produtos secundários são inócuos:
Mg + BrC2H4Br → C2H4 + MgBr2
A quantidade de Mg consumida por esses agentes ativadores é geralmente insignificante.
A adição de uma pequena quantidade de cloreto de mercúrio irá amalgamar a superfície do metal, permitindo que ele reaja.
Produção industrial
Os reagentes Grignard são produzidos na indústria para uso no local, ou para venda. Como em escala de banco, o principal problema é o da iniciação. Uma parte de um lote anterior de reagente Grignard é freqüentemente utilizada como iniciador. As reações Grignard são exotérmicas; esta exotermicidade deve ser considerada quando uma reação é escalonada do laboratório para a fábrica de produção.
Reações dos reagentes Grignard
Reações com compostos carbonílicos
Os reagentes Grignard reagirão com uma variedade de derivados de carbonila.
A aplicação mais comum é para alquilação de aldeídos e cetonas, como neste exemplo:
Note que a função acetal (um carbonilo mascarado) não reage.
Tais reações geralmente envolvem um trabalho ácido (aquoso) à base de água, embora isto raramente seja mostrado em esquemas de reação. Nos casos em que o reagente Grignard está adicionando a um aldeído prochiral ou cetona, o modelo Felkin-Anh ou Cram's Rule pode normalmente prever qual estereoisômero se formará.
Reações com outros eletrofílicos
Além disso, os reagentes Grignard reagirão com eletrofiltros.
Outro exemplo é a produção de salicilaldeído (não mostrado acima). Primeiro, o bromoetano reage com Mg no éter. Segundo, o fenol em THF converte o fenol em Ar-OMgBr. Terceiro, o benzeno é adicionado na presença de paraformaldeído em pó e trietilamina. Em quarto lugar, a mistura é destilada para remover os solventes. Em seguida, 10% de HCl é adicionado. O salicilaldeído será o principal produto, desde que tudo esteja muito seco e em condições inertes. A reação também funciona com iodoetano ao invés de bromoetano.
Formação de vínculos com B, Si, P, Sn
O reagente Grignard é muito útil para a formação de ligações carbono-heteroatom.
Reações do acoplamento carbono-carbono
Um reagente Grignard também pode estar envolvido em reações de acoplamento. Por exemplo, o brometo de nonilmagnesium reage com o clorobenzoato de metila para dar ácido p-nonilbenzóico, na presença de Tris(acetilacetonato)ferro(III), freqüentemente simbolizado como Fe(acac)3, após o trabalho com NaOH para hidrolisar o éster, mostrado a seguir. Sem o Fe(acac)3, o reagente Grignard atacaria o grupo éster sobre o halogeneto de arilo.
Para o acoplamento de halogenetos de arilo com aryl Grignards, o cloreto de níquel em tetrahidrofurano (THF) também é um bom catalisador. Além disso, um catalisador eficaz para o acoplamento de halogenetos alquílicos é o tetraclorocuprato de lítio (Li2CuCl4), preparado misturando cloreto de lítio (LiCl) e cloreto de cobre(II) (CuCl2) em THF. O acoplamento Kumada-Corriu dá acesso aos estirenóides [substituídos].
Oxidação
A oxidação de um reagente Grignard com oxigênio se dá através de um intermediário radical a um hidroperóxido de magnésio. A hidrólise deste complexo produz hidroperóxidos e a redução com um equivalente adicional de reagente Grignard dá um álcool.
Uma reação de Grignards com oxigênio na presença de um alqueno faz um álcool prolongado de etileno. Estes são úteis na sintetização de compostos maiores. Esta modificação requer reagentes aryl ou vinil Grignard. A adição apenas do Grignard e do alqueno não resulta em uma reação, mostrando que a presença de oxigênio é essencial. O único inconveniente é a exigência de pelo menos dois equivalentes de reagente Grignard na reação. Isto pode ser resolvido usando um sistema Grignard duplo com um reagente Grignard redutor barato, como o brometo de n-butil-magnésio.
Substituição alifática nucleófila
Os reagentes Grignard são nucleófilos em substituições alifáticas nucleofílicas, por exemplo, com halogenetos alquílicos em uma etapa chave na produção industrial de Naproxen:
Eliminação
Na síntese das olefinas de Boord, a adição de magnésio a certos β-haloethers resulta em uma reação de eliminação ao alqueno. Esta reação pode limitar a utilidade das reações de Grignard.
Degradação Grignard
A degradação do Grignard em um determinado momento foi uma ferramenta de identificação de estrutura (elucidação) na qual um Grignard RMgBr formado a partir de um brometo heteroaril HetBr reage com água ao Het-H (brometo substituído por um átomo de hidrogênio) e MgBrOH. Este método de hidrólise permite a determinação do número de átomos de halogênio em um composto orgânico. No uso moderno, a degradação Grignard é usada na análise química de certos triacicloroesteróis.
Uso industrial
Um exemplo da reação Grignard é um passo fundamental na produção industrial de Tamoxifen. (O Tamoxifen é atualmente utilizado para o tratamento do câncer de mama receptor de estrogênio positivo nas mulheres):
Galeria
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Voltas de magnésio colocadas em um frasco.
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Coberto com THF e um pequeno pedaço de iodo adicionado.
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Uma solução de brometo de alquilo foi adicionada durante o aquecimento.
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Após a conclusão da adição, a mistura foi aquecida por um tempo.
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A formação do reagente Grignard havia sido concluída. Uma pequena quantidade de magnésio ainda permanecia no frasco.
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O reagente Grignard assim preparado foi resfriado a 0°C antes da adição de composto carbonílico. A solução ficou turva desde que o reagente Grignard se precipitou para fora.
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Uma solução de composto carbonílico foi adicionada ao reagente Grignard.
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A solução foi aquecida à temperatura ambiente. A reação foi completa.
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Perguntas e Respostas
P: Qual é a reação dos Grignard?
R: A reação de Grignard é uma reação química organometálica na qual os halogenetos de alquil ou aril-magnésio (reagentes de Grignard) atacam átomos eletrofílicos de carbono que estão presentes dentro de laços polares.
P: Que tipo de ligação a reação de Grignard produz?
R: A reação de Grignard produz uma ligação de carbono-carbono.
P: Que outros tipos de ligações podem ser formados usando a reação de Grignard?
R: A reação de Grignard também pode formar ligações carbono-fósforo, carbono-estanho, carbono-silício, carbono-boro e outras ligações carbono-heteroatom.
P: Como o alto valor de pKa do componente alquilo afeta a reação de Grignard?
R: O alto valor de pKa do componente alquilo (pKa = ~45) torna a reação irreversível.
P: Em que tipo de reações de adição os reagentes Grignard participam?
R: Os reagentes de Grignard participam de reações de adição organometálicas nucleofílicas.
P: Quais são algumas desvantagens associadas com o uso dos reagentes Grignard? R: Algumas desvantagens associadas ao uso de reagentes Grignard incluem sua reatividade com solventes próticos tais como água e grupos funcionais com prótons ácidos, tais como álcoois e aminas; sensibilidade à umidade atmosférica; e dificuldade de formar ligações carbono-carbono reagindo com halogenetos alquílicos por um mecanismo SN2.
P: Quem descobriu a Reação Grigand e os Reagentes?
R: A descoberta da Reação e Reagente Grigand é atribuída ao químico francês Franחois Auguste Victor Griand que recebeu o Prêmio Nobel de Química de 1912 por esse trabalho.
