Reação de Grignard

A adição do reagente Grignard a um carbonilo normalmente prossegue através de um estado de transição de anéis com seis membros.

No entanto, com os reagentes Grignard estéreis e dificultados, a reação pode prosseguir por transferência de um único elétron.

As reações de Grignard não funcionarão se houver água; a água faz com que o reagente se decomponha rapidamente. Assim, a maioria das reações de Grignard ocorre em solventes como éter dietílico anidro ou tetraidrofurano (THF), porque o oxigênio nestes solventes estabiliza o reagente de magnésio. O reagente também pode reagir com o oxigênio presente na atmosfera. Isto irá inserir um átomo de oxigênio entre a base de carbono e o grupo do halogeneto de magnésio. Normalmente, esta reação lateral pode ser limitada pelos vapores voláteis do solvente que deslocam o ar acima da mistura de reação. Entretanto, os químicos podem realizar as reações em atmosferas de nitrogênio ou argônio. Nas reações em pequena escala, os vapores dos solventes não têm espaço suficiente para proteger o magnésio do oxigênio.

Os reagentes Grignard são formados pela ação de um halogeneto de alquilo ou arilo sobre um metal de magnésio. A reação é conduzida pela adição do halogeneto orgânico a uma suspensão de magnésio em um éter, que fornece ligantes necessários para estabilizar o composto organomagnésio. Os solventes típicos são o éter dietílico e o tetraidrofurano. Oxigênio e solventes próticos tais como água ou álcoois não são compatíveis com os reagentes Grignard. A reação prossegue através da transferência de elétrons simples.

R-X + Mg → R-X-- + Mg-+

R-X-- → R- + X-

X- + Mg-+ → XMg-

R- + XMg- → RMgX

As reações de Grignard muitas vezes começam lentamente. Primeiro, há um período de indução durante o qual o magnésio reativo fica exposto aos reagentes orgânicos. Após esse período de indução, as reações podem ser altamente exotérmicas. Os brometos e iodetos alquílicos e ariílicos são substratos comuns. Também são utilizados cloretos, mas os fluoretos geralmente não são reativos, exceto com magnésio especialmente ativado, como o magnésio Rieke.

Muitos reagentes Grignard, tais como cloreto de metilmagnesium, brometo de fenilmagnesium e brometo de alilmagnesium estão disponíveis comercialmente em soluções de tetrahidrofurano ou éter dietílico.

Usando o equilíbrio de Schlenk, os reagentes Grignard formam quantidades variáveis de compostos de diorganomagnésio (R = grupo orgânico, X = haleto):

2 RMgX R2Mg + MgX2

Iniciação

Muitos métodos foram desenvolvidos para iniciar reações de Grignard que são lentas para começar. Estes métodos enfraquecem a camada de MgO que cobre o magnésio. Eles expõem o magnésio ao halogeneto orgânico para iniciar a reação que faz o reagente Grignard.

Os métodos mecânicos incluem esmagamento das peças de Mg in situ, agitação rápida ou uso de ultra-som (sonicação) da suspensão. Iodo, metil iodeto, e 1,2-dibromoetano são agentes ativadores comumente empregados. Os químicos utilizam 1,2-dibromoetano porque sua ação pode ser monitorada pela observação de bolhas de etileno. Além disso, os produtos secundários são inócuos:

Mg + BrC2H4Br → C2H4 + MgBr2

A quantidade de Mg consumida por esses agentes ativadores é geralmente insignificante.

A adição de uma pequena quantidade de cloreto de mercúrio irá amalgamar a superfície do metal, permitindo que ele reaja.

Produção industrial

Os reagentes Grignard são produzidos na indústria para uso no local, ou para venda. Como em escala de banco, o principal problema é o da iniciação. Uma parte de um lote anterior de reagente Grignard é freqüentemente utilizada como iniciador. As reações Grignard são exotérmicas; esta exotermicidade deve ser considerada quando uma reação é escalonada do laboratório para a fábrica de produção.

Reações com compostos carbonílicos

Os reagentes Grignard reagirão com uma variedade de derivados de carbonila.

A aplicação mais comum é para alquilação de aldeídos e cetonas, como neste exemplo:

Note que a função acetal (um carbonilo mascarado) não reage.

Tais reações geralmente envolvem um trabalho ácido (aquoso) à base de água, embora isto raramente seja mostrado em esquemas de reação. Nos casos em que o reagente Grignard está adicionando a um aldeído prochiral ou cetona, o modelo Felkin-Anh ou Cram's Rule pode normalmente prever qual estereoisômero se formará.

Reações com outros eletrofílicos

Além disso, os reagentes Grignard reagirão com eletrofiltros.

Outro exemplo é a produção de salicilaldeído (não mostrado acima). Primeiro, o bromoetano reage com Mg no éter. Segundo, o fenol em THF converte o fenol em Ar-OMgBr. Terceiro, o benzeno é adicionado na presença de paraformaldeído em pó e trietilamina. Em quarto lugar, a mistura é destilada para remover os solventes. Em seguida, 10% de HCl é adicionado. O salicilaldeído será o principal produto, desde que tudo esteja muito seco e em condições inertes. A reação também funciona com iodoetano ao invés de bromoetano.

Formação de vínculos com B, Si, P, Sn

O reagente Grignard é muito útil para a formação de ligações carbono-heteroatom.

Reações do acoplamento carbono-carbono

Um reagente Grignard também pode estar envolvido em reações de acoplamento. Por exemplo, o brometo de nonilmagnesium reage com o clorobenzoato de metila para dar ácido p-nonilbenzóico, na presença de Tris(acetilacetonato)ferro(III), freqüentemente simbolizado como Fe(acac)₃, após o trabalho com NaOH para hidrolisar o éster, mostrado a seguir. Sem o Fe(acac)₃, o reagente Grignard atacaria o grupo éster sobre o halogeneto de arilo.

Para o acoplamento de halogenetos de arilo com aryl Grignards, o cloreto de níquel em tetrahidrofurano (THF) também é um bom catalisador. Além disso, um catalisador eficaz para o acoplamento de halogenetos alquílicos é o tetraclorocuprato de lítio (Li2CuCl4), preparado misturando cloreto de lítio (LiCl) e cloreto de cobre(II) (CuCl2) em THF. O acoplamento Kumada-Corriu dá acesso aos estirenóides [substituídos].

Oxidação

A oxidação de um reagente Grignard com oxigênio se dá através de um intermediário radical a um hidroperóxido de magnésio. A hidrólise deste complexo produz hidroperóxidos e a redução com um equivalente adicional de reagente Grignard dá um álcool.

Uma reação de Grignards com oxigênio na presença de um alqueno faz um álcool prolongado de etileno. Estes são úteis na sintetização de compostos maiores. Esta modificação requer reagentes aryl ou vinil Grignard. A adição apenas do Grignard e do alqueno não resulta em uma reação, mostrando que a presença de oxigênio é essencial. O único inconveniente é a exigência de pelo menos dois equivalentes de reagente Grignard na reação. Isto pode ser resolvido usando um sistema Grignard duplo com um reagente Grignard redutor barato, como o brometo de n-butil-magnésio.

Substituição alifática nucleófila

Os reagentes Grignard são nucleófilos em substituições alifáticas nucleofílicas, por exemplo, com halogenetos alquílicos em uma etapa chave na produção industrial de Naproxen:

Eliminação

Na síntese das olefinas de Boord, a adição de magnésio a certos β-haloethers resulta em uma reação de eliminação ao alqueno. Esta reação pode limitar a utilidade das reações de Grignard.

A degradação do Grignard em um determinado momento foi uma ferramenta de identificação de estrutura (elucidação) na qual um Grignard RMgBr formado a partir de um brometo heteroaril HetBr reage com água ao Het-H (brometo substituído por um átomo de hidrogênio) e MgBrOH. Este método de hidrólise permite a determinação do número de átomos de halogênio em um composto orgânico. No uso moderno, a degradação Grignard é usada na análise química de certos triacicloroesteróis.

Um exemplo da reação Grignard é um passo fundamental na produção industrial de Tamoxifen. (O Tamoxifen é atualmente utilizado para o tratamento do câncer de mama receptor de estrogênio positivo nas mulheres):

• Reação Wittig
• Reação de Barbier
• Síntese de aldeído de Bodroux-Chichibabin
• Reação de Fujimoto-Belleau
• Reagentes Organolithium
• Reação de Sakurai