Kerouac publicou alguns contos e resenhas em revistas e jornais de Nova York nos anos 40. Ele trabalhou brevemente para o jornal de sua cidade natal, The Lowell Sun. Seu primeiro romance, The Town and the City, foi publicado em 1950. Para seu segundo romance, Kerouac quis escrever um livro sobre viagens rodoviárias e carona. Pedir carona era mais seguro nos anos 40, nos Estados Unidos, do que é hoje. Kerouac parou e recomeçou a escrever este livro várias vezes. Kerouac não queria apenas contar uma história comum. Ele queria dar uma idéia de como as pessoas que conheceu pensaram sobre as coisas e expressaram isso umas às outras, além de contar o que fizeram e disseram. Ele também sabia que precisava de mais experiências, para contar uma história melhor.
Muitas experiências vieram através da amizade de Kerouac com Neal Cassady. Cassady era uma jovem bonita e brilhante vagabunda com uma esposa adolescente, chamada Luanne Henderson. Cassady e Luanne tiveram um relacionamento difícil, e terminaram e voltaram a se encontrar muitas vezes. Mais tarde ele casou com outra mulher chamada Carolyn Robinson, que era mais velha que Luanne e o compreendia melhor, mas Carolyn e Cassady também tiveram problemas. Kerouac foi brevemente casado, com a namorada Edie Parker. Eles não ficaram muito tempo juntos, e logo se divorciaram. Cassady ensinou a Kerouac, que nunca teve carteira de motorista, como dirigir, enquanto Kerouac ensinou Cassady a escrever.
Neal Cassady viajou por todo o país, geralmente dirigindo carros como Hudsons em alta velocidade. ele procurou por empregos, novas experiências e novos amigos. Kerouac começou a viajar com ele. Eles moravam e visitavam cidades como Denver, São Francisco, Monterey e até a Cidade do México. Eles também procuravam às vezes o pai de Cassady, que desapareceu anos antes. Kerouac adoeceu na Cidade do México, e Cassady o deixou para trás no hospital. Kerouac teve que fazer seu próprio caminho de volta para casa. Ele levou isto muito a sério e ficou furioso com Cassady. Ele o perdoou depois, quando eles se encontraram novamente, e ele fez de Cassady o personagem central de seu novo livro. Um trabalho em que Kerouac pôde voltar, graças a Cassady, foi como um trem de freios.
Muitas pessoas nos anos 40 e 50 usavam drogas estimulantes como benzedrina, para ajudá-las a se manterem alertas. A música jazz também era popular, e alguns músicos e ouvintes de jazz fumavam maconha. Kerouac foi influenciado por ambas as drogas, e elas mudaram a maneira como ele escrevia. Ele começou a escrever o que ele chamou de "prosa espontânea", anotando as palavras da mesma forma que um músico improvisa um solo em uma canção. (Kerouac não tocava nenhum instrumento musical, mas sabia cantar bem, e tinha muitos dos mesmos instintos de um músico). Seu novo estilo de escrita era estranho para muitas pessoas, e até mesmo visto como ruim por alguns autores e críticos mais antigos. Foi seis anos antes de Kerouac publicar seu segundo romance.
A versão de On the Road que finalmente satisfez Kerouac foi escrita durante três semanas em 1951. Foi digitada em um único rolo de papel teletipo. Kerouac gostava de digitar em rolos de papel, porque ele não precisava parar para trocar de página. Ele tinha acabado de se casar pela segunda vez, com Joan Haverty. O manuscrito era a maneira de Kerouac explicar sua amizade com Neal Cassady para sua nova esposa. A explicação fez um belo rascunho para um romance, mas não ajudou seu casamento. Joan sentiu que o trabalho incessante de Kerouac no manuscrito era uma obsessão, e ela não queria ficar casada com ele depois que o manuscrito estivesse terminado. Eles logo se divorciaram, como ele estava com sua primeira esposa.
O editor que trabalhou em The Town and the City achou o manuscrito longo e rolante difícil de entender, e ainda mais difícil de trabalhar. A editora de Kerouac rejeitou o romance, assim como todas as outras editoras a quem ele foi. Também ninguém estava interessado em Os Subterrâneos, um romance mais curto que ele escreveu em três noites, sobre seu romance com uma mulher afro-americana. Tal relacionamento era tabu na América durante os anos 50. Kerouac continuou a escrever, desde contos e ensaios até romances longos, e até mesmo poesia. Ele tentou muitos assuntos diferentes, mas não tinha quase nada publicado. Ele também trabalhou em diferentes trabalhos, incluindo brakeman e guarda noturno.
Acontece que Joan Haverty estava grávida de Kerouac, e ela deu à luz uma filha, Jan-Michelle. Kerouac negou ser o pai no início, mas um exame de sangue mais tarde provou que era provável. Ela também cresceu para se parecer com ele e ele a aceitou como filha. Joan processou Kerouac para obter apoio infantil, mas ele estava doente e não podia trabalhar na época, e ela quase não recolheu dinheiro. Kerouac só viu Jan algumas vezes, mas falou com ela com mais freqüência por telefone. Joan as mantinha, em sua maioria, separadas.