O poder de Calvin foi muito grande em seus últimos anos. Ele era conhecido em todo o mundo como um reformador diferente de Martinho Lutero. Principalmente, Lutero e Calvino se respeitavam mutuamente. Entretanto, Lutero e um reformador de Zurique, Huldrych Zwingli, pensavam de maneira diferente sobre a eucaristia. Os pensamentos de Calvino a esse respeito fizeram Lutero acreditar que Calvino concordava com Zwingli. Ao mesmo tempo, Calvino ficou triste por os reformadores não estarem todos juntos. Ele tentou uni-los, assinando o Consenso Tigurino. Este foi um acordo entre as igrejas de Zurique e Genebra.
A maior ajuda de Calvin ao povo de língua inglesa foi dar proteção aos exilados marianos em Genebra. Ele fez isso a partir de 1555. Com a proteção da cidade, eles puderam fazer sua própria igreja reformada sob John Knox e William Whittingham. Mais tarde, eles levaram muitas das idéias de Calvin de volta à Inglaterra e à Escócia. Entretanto, Calvino estava mais interessado em tentar mudar sua pátria, a França. Ele ajudou na construção de igrejas, distribuindo literatura e oferecendo ministros. Entre 1555 e 1562, mais de uma centena de ministros foram enviados à França.
Dentro de Genebra, Calvin queria principalmente fazer uma colège, uma escola para crianças. Um lugar para construir a escola foi escolhido em 25 de março de 1558. Ela foi aberta no ano seguinte, em 5 de junho de 1559. Ela foi dividida em duas partes. Uma parte era uma escola de gramática. A escola gramatical foi chamada de colégio ou escola privada. A outra parte era uma escola avançada, chamada academie ou schola publica. Em cinco anos, havia 1.200 alunos na escola primária e 300 na escola avançada. Mais tarde, o colégio tornou-se o Collège Calvin, uma das escolas preparatórias para a faculdade de Genebra. A academia se tornou a Universidade de Genebra.
No outono de 1558, Calvin ficou doente com febre. Ele tinha medo de morrer antes de terminar sua última revisão dos Institutos. Por causa disso, ele se viu obrigado a trabalhar. A última edição tornou-se muito mais longa, por isso Calvin chamou-a de uma nova obra. Eram 21 capítulos da edição anterior à última. No entanto, na última, eram 80. Isto se deveu a mais detalhes no material que já estava lá: mais assuntos não foram realmente acrescentados. Pouco tempo depois de melhorar, ele esticou sua voz enquanto pregava. Isto o fez tossir violentamente. Ele explodiu um vaso de sangue em seus pulmões. Sua saúde ficou muito pior depois disso. Ele pregou seu último sermão em St. Pierre em 6 de fevereiro de 1564. Em 25 de abril, ele fez seu testamento. Em seu testamento, ele deixou um pouco de dinheiro para sua família e para o colégio. Alguns dias mais tarde, os ministros da igreja vieram visitá-lo. Ele morreu de septicemia. Este adeus está registrado em Discours d'adieu aux ministres. Ele se lembrou de sua vida em Genebra. Calvino morreu em 27 de maio de 1564. Ele tinha 54 anos. No dia seguinte, ele foi enterrado em uma sepultura não marcada no Cimetière de Plainpalais. As pessoas não têm certeza de onde a sepultura está exatamente. No entanto, uma pedra foi acrescentada no século XIX para marcar uma sepultura tradicionalmente pensada como sendo a de Calvin.
