Perugia era um povoado da Úmbria, mas aparece pela primeira vez na história escrita como Perusia, uma das doze cidades confederadas da Etrúria. Foi mencionada pela primeira vez no relato do P. Fabius Pictor, usado por Livy, da expedição realizada contra os Etruscos por Fabius Maximus Rullianus em 310 ou 309 AC. Naquela época, foi acordada uma trégua (trégua) de trinta anos; entretanto, em 295 a.C., Perusia participou da Terceira Guerra da Samita e foi reduzida, com Volsinii e Arretium (Arezzo), para buscar a paz no ano seguinte.
Em 216 e 205 a.C., Perugia ajudou Roma na Segunda Guerra Púnica. Pouco mais se sabe até 41-40 AC, quando Lucius Antonius (irmão de Marco Antônio) se refugiou ali, na guerra civil romana entre Marco Antônio e Octávio. Grande parte da antiga Perúgia foi destruída por Otávio (mais tarde tornou-se Imperador Augusto) após um longo cerco, e seus senadores foram enviados para a morte. Uma série de balas de chumbo usadas pelos fundeiros foram encontradas na cidade e em seus arredores. A cidade foi queimada, dizem-nos, com exceção dos templos de Vulcano e Juno. As enormes paredes do terraço etrusco, naturalmente, dificilmente podem ter sofrido alguma coisa. Depois disso, a cidade, com o território por um quilômetro de volta, foi autorizada a ser ocupada por quem quer que viesse. Ela deve ter sido reconstruída quase de uma só vez, pois existem várias bases de estátuas, inscritas com as palavras "Augusto sacr(um) Perusia restituta". Entretanto, a cidade não se tornou uma colônia, até 251-253 d.C., quando foi reassentada como Colonia Vibia Augusta Perusia, sob o imperador C. Vibius Trebonianus Gallus.
Perugia é pouco mencionada, exceto pelos geógrafos, até que foi a única cidade da Umbria a resistir a Totila, que a capturou e colocou o lixo da cidade em 547, após um longo cerco, aparentemente após a evacuação da guarnição bizantina da cidade. As negociações com as forças sitiadoras caíram sobre o bispo da cidade, Herculanus, como representante da população da cidade. Diz-se que Totila ordenou que o bispo fosse esfolado e decapitado. São Herculano (Sant'Ercolano) tornou-se mais tarde o santo padroeiro da cidade.
No período Lombard, Fala-se de Perugia como uma das principais cidades de Tuscia. No século IX, com o consentimento de Carlos Magno e Luís o Pio, ela passou sob os papas; mas no século XI sua comuna estava se afirmando, e por muitos séculos a cidade continuou a manter uma vida independente, lutando contra muitas das terras e cidades vizinhas: Foligno, Assis, Spoleto, Todi, Siena, Arezzo, etc. Em 1186, Henrique VI, Santo Imperador Romano, rex romanorum e futuro imperador, concedeu reconhecimento diplomático ao governo consular da cidade; depois o Papa Inocêncio III, cujo principal objetivo era dar dignidade de Estado aos domínios que constituíam o patrimônio de São Pedro, reconheceu a validade da declaração imperial e reconheceu que as práticas cívicas estabelecidas tinham força de lei.
Em várias ocasiões, os papas encontraram asilo, a partir dos conflitos em Roma, dentro de seus muros, e foi o local de encontro de cinco conclaves (Perugia Papacy), incluindo os que elegeram Honório III (1216), Clemente IV (1285), Celestino V (1294) e Clemente V (1305); a presença papal caracterizou-se por uma regra de tempo de paz entre as rivalidades internas. Mas Perugia não tinha mente simplesmente para servir os interesses papais e nunca aceitou a soberania papal: a cidade costumava exercer uma jurisdição sobre os membros do clero. Além disso, em 1282, Perugia foi excomungada devido a um novo conflito militar contra os Ghibellines, independentemente de uma proibição papal. Por outro lado, lado a lado com o grifo de bronze do século XIII de Perugia, acima da porta do Palazzo dei Priori está, como um emblema guélfico, o leão: Perugia permaneceu leal em grande parte ao partido Guelph nas lutas de Guelphs e Ghibellines. No entanto, esta tendência dominante era bastante uma estratégia política anti-germânica e italiana. A presença angevina na Itália parecia oferecer um contrapeso aos poderes papais: em 1319 Perugia declarou o angevino Saint Louis de Toulouse "Protetor da soberania da cidade e do Palazzo de seus Priores" e colocou sua figura entre os outros santos padroeiros acima da rica porta do Palazzo dei Priori. Na metade do século XIV, Bartolomeu de Sassoferrato, que era um renomado jurista, afirmou que Perugia não dependia nem do apoio imperial nem do apoio papal. Em 1347, na época do infeliz empreendimento de Rienzi em reavivar a República Romana, Perugia enviou dez embaixadores para lhe pagar a honra; e, quando os mensageiros papais procuraram forçá-lo por soldados estrangeiros, ou para exatas contribuições, encontraram uma resistência vigorosa, que entrou em guerra aberta com o Papa Urbano V em 1369; em 1370, o nobre partido chegou a um acordo assinando o tratado de Bolonha e Perugia foi forçado a aceitar um legado papal; porém o vigário geral dos Estados papais, Gérard du Puy, abade de Marmoutier e sobrinho do papa Gregório IX, foi expulso por uma revolta popular em 1375, e sua fortificação de Porta Sole foi arrasada.
A paz cívica foi constantemente perturbada no século XIV por lutas entre o partido que representava o povo (Raspanti) e os nobres (Beccherini). Após o assassinato em 1398 de Biordo Michelotti, que se tornara senhor de Perugia, a cidade tornou-se um peão nas guerras italianas, passando para Gian Galeazzo Visconti (1400), para o Papa Bonifácio IX (1403) e para Ladislas de Nápoles (1408-14) antes de se estabelecer em um período de bom governo sob a Signoria do condomínio Braccio da Montone (1416-24), que chegou a uma concordância com o Papado. Após atrocidades mútuas das famílias Oddi e Baglioni, o poder estava finalmente concentrado nos Baglioni, que, embora não tivessem posição legal, desafiaram todas as outras autoridades, embora suas sangrentas brigas internas culminassem em um massacre, 14 de julho de 1500. Gian Paolo Baglioni foi atraído para Roma em 1520 e decapitado por Leão X; e em 1540 Rodolfo, que havia matado um legado papal, foi derrotado por Pier Luigi Farnese, e a cidade, capturada e saqueada por seu soldado, foi privada de seus privilégios. Uma cidadela conhecida como Rocca Paolina, depois do nome do Papa Paulo III (italiano: Paolo), foi construída, segundo os desenhos de Antonio da Sangallo, o Jovem "ad coercendam Perusinorum audaciam".
Em 1797, a cidade foi conquistada pelas tropas francesas. Em 4 de fevereiro de 1798, foi formada a República Tiberina, com Perugia como capital, e o tricolor francês como bandeira. Em 1799, a República de Tiberina se fundiu com a República Romana.
Em 1832, 1838 e 1854, Perugia foi atingida por terremotos. Após o colapso da República Romana de 1848-49, quando a Rocca foi parcialmente demolida, foi tomada em maio de 1849 pelos austríacos. Em junho de 1859, o povo se rebelou contra a autoridade temporal do Papa e estabeleceu um governo provisório, mas a insurreição foi anulada com sangue pelas tropas de Pio IX. Em setembro de 1860 a cidade foi finalmente unida, junto com o resto da Úmbria, como parte do Reino da Itália.
