Hantuchová tornou-se tenista profissional em 1989, quando tinha 15 anos de idade. Ela começou a treinar na Flórida, mas ainda assim voltou para Bratislava, Eslováquia, para estudar. Ela ganhou seu primeiro torneio WTA em 2000, um título duplo que ganhou em Bratislava. Em 2001, ela jogou seu primeiro torneio Grand Slam no Aberto da Austrália. Hantuchová perdeu em sua primeira partida na Austrália para a jogadora russa Anna Kournikova. No entanto, ela ganhou o torneio misto de duplas, jogando com a jogadora tcheca Leos Friedl. Hantuchová ganhou seu segundo torneio de duplas WTA ao vencer com a jogadora russa Elena Bovina em Luxemburgo. Ela terminou o ano entre as 100 melhores, e recebeu um prêmio da Associação de Tênis Feminino (WTA) por ser a melhor jogadora nova em 2001.
Em 2002, a Hantuchová perdeu nas quartas-de-final tanto do Campeonato de Wimbledon quanto do Aberto dos EUA. No entanto, jogando com o zimbabuense Kevin Ullyett, ela ganhou as duplas mistas no Aberto da Austrália. Ela também ficou em segundo lugar nas duplas da Austrália, jogando com a jogadora espanhola Arantxa Sanchez Vicario. Ela e Ullyett perderam a final das duplas mistas em Wimbledon na mesma temporada. Ela ganhou seu primeiro torneio WTA individual, derrotando a jogadora suíça Martina Hingis no torneio Masters em Indian Wells, na Califórnia. Ela também ganhou mais dois torneios de duplas WTA, na Flórida e Connecticut, nos Estados Unidos. Ambas as vezes ela venceu com Arantxa Sanchez Vicario. Hantuchová terminou a temporada no top 10, e recebeu um prêmio por ter sido a jogadora mais aperfeiçoada em 2002 pela WTA. Em janeiro de 2003, a Hantuchová foi a quinta melhor jogadora de tênis feminina do mundo. Desde junho de 2008, esta é a melhor jogadora que ela já fez. Mais tarde, em 2003, ela se separou de seu treinador inglês, Nigel Sears.
Sears treinou novamente a Hantuchová em 2004 e em 2005, onde ela ganhou as duplas mistas no Aberto da França e no Aberto dos EUA. Isto significa que ela havia vencido os quatro torneios mistos de duplas do Grand Slam. Em junho de 2005, ela e a jogadora japonesa Ai Sugiyama ganharam um torneio de duplas da WTA em Birmingham, Inglaterra. O mesmo par ficou em segundo lugar na final de duplas no Aberto da França. Hantuchová conquistou seu sexto título de dupla WTA com a jogadora russa Anastasia Myskina na Alemanha em outubro de 2004.
Hantuchová e Sugiyama ganharam outro torneio de duplas em março de 2006, desta vez em Doha, no Qatar. Hantuchová finalmente se separou de seu treinador, Sears, para sempre em abril de 2006. Ela ganhou seu oitavo torneio de duplas WTA em maio de 2006 em Roma, na Itália, novamente com Ai Sugiyama. Hantuchová ganhou seu segundo título de solteira no WTA Tour em março de 2007, vencendo Svetlana Kuznetsova no Indian Wells novamente. Ela então conquistou seu terceiro título de solteira no WTA Tour em outubro de 2007, batendo a jogadora suíça Patty Schnyder em Linz, na Áustria. Hantuchová perdeu na semifinal do Aberto da Austrália de 2008 para a jogadora sérvia Ana Ivanović. Ela também perdeu na segunda rodada em Wimbledon, em junho de 2008. Desde a semifinal, Hantuchová não conseguiu passar da quarta rodada em nenhum dos torneios do Grand Slam.
A Hantuchová também jogou tênis pela Eslováquia em uma competição internacional de tênis chamada Fed Cup. Desde julho de 2011, ela já jogou 44 partidas e ganhou 29 delas. Ela ajudou a Eslováquia a ganhar a Fed Cup em 2002. Em 2004, ela jogou pela Eslováquia nos Jogos Olímpicos de Atenas, na Grécia. Ela é patrocinada pela empresa de roupas esportivas Nike e pelo fabricante de raquetes Prince. Desde outubro de 2011, ela já ganhou mais de US$ 7,9 milhões jogando tênis. Ela é a primeira mulher eslovaca a ganhar tanto dinheiro apenas em torneios de tênis.
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