No início do filme, o Exército dos Estados Unidos está fazendo testes de armas em Nevada, em 1957. É então revelado que os soviéticos assumiram o controle de parte do exército e mataram algumas pessoas da segurança. Um grupo de homens soviéticos e a agente Irina Spalko então puxam o Indiana Jones para fora do carro e o fazem pegar um objeto que ele encontrou há dez anos. Ele encontra a caixa e tenta fugir, mas seu amigo Mac se vira contra ele. Depois de escapar, ele se encontra em uma cidade falsa. O Exército dos EUA explode então uma bomba atômica. Jones entra em um refrigerador e mal sobrevive.
Como Jones foi amigo de Mac por muito tempo, o governo dos Estados Unidos pensa que Jones pode ser comunista. No dia seguinte no Marshall College (onde Jones ensina), o reitor principal o informa que ele está em "licença de ausência" e que o reitor se demitiu para proteger Jones. Jones faz suas malas e sai de Nova York. Antes de poder partir, porém, um jovem chamado Mutt Williams vem até ele e lhe mostra uma carta. Williams diz que Harold Oxley, um dos velhos amigos de Jones, foi seqüestrado. Mais tarde, estas pessoas sequestraram a mãe Mary de Williams e matarão ambos se a caveira de cristal não puder ser encontrada.
Jones lê a carta e o enigma e diz que Oxley estava se referindo a Cuzco, Peru. Jones e Williams voam até lá, onde Jones descobre que Oxley foi colocado em uma prisão há alguns meses. Na prisão, Oxley riscou alguns desenhos. Jones e Williams dirigem-se a um local onde acreditam que Francisco de Orellana está enterrado; a lenda diz que ele encontrou a caveira de cristal, mas nunca foi encontrado. Encontram a caveira e só aparecem para encontrar Mac e alguns soviéticos apontando armas para eles.
Todos eles voam para um novo acampamento na selva. Spalko diz a Jones que ela acredita que o crânio foi feito por alienígenas e que ele detém grande poder. Lá, Jones descobre que "Mary Williams" é na verdade Marion Ravenwood, sua antiga amante. Ele também encontra Oxley, que está fora de si, divagando e incapaz de dizer uma frase completa. Jones descobre o que Oxley está dizendo. Enquanto os soviéticos e Jones descobrem para onde ir, Williams inicia um incêndio e tenta fazê-los escapar. Jones e Ravenwood caem em areias movediças e começam a afundar. Ao afundarem, Ravenwood diz a Jones que o verdadeiro nome de Williams é Henry Jones III e que ele é o filho de Jones. Williams usa uma cobra para tirá-los do poço de areia. Eles são recapturados.
No dia seguinte, os soviéticos começam a destruir a floresta enquanto procuram chegar ao Templo de Aktor, a área apontada por Oxley. Jones solta suas cordas e toma conta de um dos carros, começando uma longa perseguição na selva. No final, eles encontram a área, o local onde a caveira de cristal deve ser devolvida. Mac volta ao grupo como um bom rapaz, mas na realidade ele ainda não era bom, e deixou pequenas luzes vermelhas piscando como uma trilha para que os soviéticos mais lentos possam encontrar onde Jones e seu partido estavam.
Em um túmulo de câmara, Jones e seu partido descobrem que 13 esqueletos de cristal, com um faltando um crânio. Spalko retira a caveira de Oxley e a coloca de volta. O templo começa a desmoronar. Spalko quer saber tudo no mundo, mas logo ela sabe demais e explode. Jones e seu grupo começam a fugir. Jones pára para tentar pegar Mac, mas Mac diz que está tudo bem e se deixa levar. Depois que Jones sai do templo, ele vê o templo desabar e se revela como um disco voador. De volta para casa, Jones se torna o reitor associado do Marshall College. Ele e Ravenwood se casam.
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