A história se passa em Pandora, uma lua de um planeta distante, no ano 2154. O filme começa com Jake entrando em uma luta em um bar na Terra antes de ir para Pandora. Pandora é uma lua fictícia semelhante à Terra em um sistema planetário distante.
Alguns humanos viajaram da Terra para Pandora porque é uma fonte de um mineral muito valioso chamado unobtanium. O maior depósito do mineral está sob uma grande árvore que o povo Na'vi local chamou de "Hometree" (kelutral na língua Na'vi). A árvore é muito importante para os Na'vi. Parker Selfridge (interpretado por Giovanni Ribisi) é o líder militar da operação de mineração. Ele usa fuzileiros navais para segurança. Os fuzileiros precisam mover o povo Na'vi antes de poderem começar a mineração do unobtanium. Eles já tentaram fazer isso muitas vezes. Eles ofereceram as roupas de Na'vi, educação e outras coisas, mas nenhum deles tem trabalhado. O próximo plano deles é simplesmente explodir o local.
Pandora é habitada pelos Na'vi. São uma espécie de humanóides de pele azul com características felinas. Fisicamente, os Na'vi são muito mais fortes e altos que os humanos. Eles vivem em harmonia com a natureza e adoram uma deusa mãe chamada Eywa. Os cientistas humanos em Pandora querem aprender sobre a cultura dos Na'vi. Para fazer isso, eles criaram "avatares". Os avatares são corpos de Na'vi modificados com DNA humano. Eles são controlados mentalmente por operadores humanos. Estes avatares são usados para interagir com o povo Na'vi, para tentar criar a paz. Jake Sully (interpretado por Sam Worthington) é um marinheiro paraplégico. Seu irmão era um cientista treinado para ser um operador de avatares. Após a morte de seu irmão, Jake o substitui para controlar seu avatar. Jake recebe a missão de formar relações com o Na'vi. Seu objetivo é fazer com que o Na'vi se afaste da Hometree para que os humanos possam extrair minério por unobtanium lá. Para fazer isso, ele deveria tornar-se amigo dos Na'vi para poder aprender o que seria necessário para que eles se mudassem. Muitas pessoas, como Grace (interpretada por Sigourney Weaver), um especialista em avatares, achavam que Jake não tinha experiência e inteligência suficientes para ser útil. Em uma missão na forma de avatar, ele se perde na selva.
O avatar de Jake é salvo por Neytiri (Zoe Saldana), uma Na'vi fêmea. Neytiri leva Jake para Hometree, onde seu clã, o Omaticaya, vive. Como xamã, a mãe de Neytiri mostra interesse em Jake. Ela pede a sua filha para ensinar a Jake sobre a cultura deles. Juntos, Jake e Neytiri têm muitas aventuras em Pandora. Neytiri mostra a Jake o espírito que todo ser vivo tem. Jake é respeitado quando ele chega ao Na'vi pela primeira vez. Eles o chamam de "sonhador do céu". Uma vez que ele aprende sua cultura, ele impressiona a todos eles e ganha seu respeito. Ele se torna membro do clã Omaticaya e é visto como um deles. No início, Neytiri não gosta dele. Sua amizade se forma à medida que ele se torna mais hábil e ela igual. Eles acasalam sob a árvore de Eywa. No início, o pai de Neytiri é bastante louco por isso. Com o tempo, ele o aceita.
O tempo passa e Jake ainda não conseguiu que o povo Na'vi se mudasse. Park Selfridge vê isto. Ele diz a Jake que demorou muito e que eles vão bombardear a Hometree. Jake tenta avisar o povo Na'vi. O povo Na'vi sente que ele os traiu porque sabia que isso ia acontecer. Os Na'vi tentam reagir, mas seus arcos e flechas são inúteis contra os Fuzileiros Na'vi. A hometree é bombardeada e milhares de pessoas Na'vi morreram. O pai de Neytiri é um dos mortos. Jake e Grace falharam. Eles estão presos pela empresa mineira porque lutaram com os Na'vi.
Com a ajuda de uma mulher piloto marinha chamada Trudy (interpretada por Michelle Rodriguez), eles escapam em um helicóptero. Eles vão para uma base próxima para mudar para o modo avatar. Depois vão para Hometree para ver o Na'vi. Jake diz ao povo Na'vi que eles ainda devem lutar. Ele se junta a um dos guerreiros Na'vi para treiná-los. Logo, mais Na'vi vêm para defender suas terras. Os fuzileiros optam por destruir os Na'vi ao invés de tentar movê-los. Muitas pessoas acham que isto não foi correto. Eles acham que é desumano. Essas pessoas não são ouvidas e os fuzileiros navais foram atacar os Na'vi. Há uma grande batalha entre os fuzileiros navais e o Na'vi. Quando parece que os fuzileiros vão vencer, muitos dos animais de Pandora se juntam à batalha. Eles lutam com os Na'vi contra os fuzileiros navais. Perto do final da batalha, Jake, em seu avatar, luta contra Parker Selfridge. Quando ele está quase morto, Neytiri o salva. Os Na'vi acabam vencendo, mas muitos morrem. Após a batalha, os fuzileiros são enviados para casa, para o planeta Terra. Jake Sully é transformado em seu avatar permanentemente e se torna o líder dos Na'vi com Neytiri.
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