Após o fim do Mesozóico de Gondwana, a América do Sul passou a maior parte da era Cainozóica como um continente insular.
Seu "esplêndido isolamento" permitiu que a fauna evoluísse para muitas formas encontradas em nenhum outro lugar da Terra, a maioria das quais estão agora extintas.
Os primeiros mamíferos
Os mamíferos endêmicos inicialmente consistiam de metaterianos (incluindo marsupiais, xenartrans e um grupo diverso de ungulados sul-americanos).
Os Marsupiais parecem ter viajado da América do Sul através da Antártica para a Australásia no Cretáceo tardio ou no Terciário Primitivo.
As ratites (parentes de tinamous sul-americanos) provavelmente migraram por esta rota mais ou menos na mesma época, na direção da América do Sul em direção à Austrália/Nova Zelândia.
Outros taxa que podem ter sido dispersos pela mesma rota (se não por vôo ou rafting) são papagaios, tartarugas quelóides e tartarugas meiolaniid (extintas).
Um marsupial sul-americano vivo, o minúsculo Monito del Monte, está mais relacionado com marsupiais australianos do que com outros marsupiais sul-americanos. Como é o australiano mais 'basal' (= primitivo) que conhecemos, seu grupo provavelmente evoluiu na América do Sul e depois colonizou a Austrália.
Um fóssil monótono de 61 mya de idade, parecido com um monótono da Patagônia, pode ser um imigrante australiano.
Os Marsupiais na América do Sul incluíam didelphimorphs (gambás), shrew opossums e vários outros pequenos grupos.
Predadores
Os borhyaenids e o Thylacosmilus dente de sabre foram outrora considerados marsupiais. Eles são metaterianos sparassodont, o grupo irmão dos marsupiais. Os sparassodontes foram os únicos mamíferos sul-americanos a se especializarem como carnívoros. Sua relativa ineficiência deixou oportunidades para os predadores não-mamíferos serem mais proeminentes do que de costume (semelhante à situação na Austrália).
Sparassodonts compartilharam os nichos ecológicos para grandes predadores com temíveis "pássaros do terror" sem vôo (corusrhacids), cujos parentes mais próximos (vivos) são os seriemas. Crocodilianos terrestres de zípodonte também estavam presentes pelo menos através do meio do Mioceno. Alguns dos crocodilianos aquáticos da América do Sul atingiram tamanhos monstruosos, com comprimentos de até 12 m.
Através dos céus sobre o falecido Mioceno da América do Sul (6 Ma atrás) voou o maior pássaro voador conhecido, o teratorn Argentavis, com uma envergadura de asa de 6 m ou mais, que pode ter vivido em parte dos restos de quilacosmilus mortos.
Herbívoros posteriores
Os Xenarthrans são um curioso grupo de mamíferos que desenvolveu adaptações morfológicas para dietas especializadas muito cedo em sua história.
Além daqueles existentes hoje (tatus, tamanduás e preguiças de árvores), havia uma grande diversidade de tipos maiores, incluindo os pampatheres, os gliptodontes do tipo anquilossauro, várias preguiças terrestres, algumas das quais atingiram o tamanho de elefantes (por exemplo, Megatherium), e até mesmo preguiças semiaquáticas.
Os notoungulados e os iluminados tinham muitas formas estranhas, alguns exemplos de evolução convergente.
Os dois grupos começaram a evoluir no Paleoceno Inferior, possivelmente a partir do estoque condilar, diversificaram-se, diminuíram antes do grande intercâmbio e se extinguiram no final do Pleistoceno. Os pirotérmicos e os astrapotheres também eram estranhos, mas eram menos diversificados e desapareceram antes, bem antes do intercâmbio.
A fauna norte-americana era típica da euteria do norte (complementada com protoscóides afrotherianos).