Antes do século 20
No século XV d.C., as tribos nômades dos Nogays sob o governo do Khanate da Crimeia viviam no lugar que hoje é Odessa. Durante o reinado de Khan Haci I Giray, os Khanate estavam em perigo da Horda de Ouro e dos turcos otomanos. Para obter ajuda, o khan deu Odessa ao Grão-Ducado da Lituânia. O lugar agora chamado Odessa chamava-se então Khadjibey (também escrito como Khadjibei, Khadzhibei, ou Gadzhibei; lituano: Chadžibėjus; Tártaro da Crimeia e Turco: Hacibey). Fazia parte da região de Dykra. Poucas pessoas viviam nessa região. Eles faziam parte das tribos túrquicas. A terra era em sua maioria estepes vazias.
O Império Otomano controlou Khadjibey depois de 1529. A região ao redor de Khadjibey foi chamada de Yedisan. Em meados do século XVIII, os otomanos reconstruíram uma fortaleza em Khadjibey. Foi chamada Eni Dunia (Turco: Yeni Dünya, literalmente "novo mundo").
Na época da guerra entre a Rússia e a Turquia (1787-1792), em 25 de setembro de 1789, Ivan Gudovich levou um grupo de soldados russos a Khadjibey. Eles levaram Khadjibey e Yeni Dünya para o Império Russo. Um espanhol do exército russo chamado Major General José de Ribas liderou um grupo de soldados. Os russos o chamaram de Osip Mikhailovich Deribas. A rua principal em Odessa hoje se chama Deribasovskaya em seu nome. A Turquia deixou a Rússia manter a cidade no Tratado de Jassy (acordo de Jassy) em 1792. Os russos fizeram dela parte de um lugar que deram o nome de Novorossiya (Nova Rússia).
O governo russo decidiu construir uma fortaleza naval sobre as ruínas da cidade de Khadjibey em 1794. Esta se tornou a cidade chamada Odessa em janeiro de 1795. Naquele ano, seu novo nome foi escrito pela primeira vez em cartas do governo. As razões para o novo nome se perderam, mas as pessoas fizeram histórias. De acordo com uma das histórias, quando alguém disse que Odessos deveria ser o nome do novo porto russo, Catarina II disse que todos os nomes no Sul do Império já eram 'masculinos', e ela não queria outro, então ela decidiu mudá-lo para mais 'feminino' Odessa. Esta história pode ser falsa. Havia pelo menos duas cidades (Eupatoria e Theodosia) com nomes que soavam 'femininos' para um russo; também, Catarina II não falava russo quando era criança, e por último, todas as cidades são femininas em grego (e em latim). Outra história é que o nome 'Odessa' é do jogo de palavras em francês. O francês era então a língua falada na corte russa. Abundância de água" é assez d'eau em francês. Se alguém diz isto ao contrário, soa como o nome da colônia grega. O jogo de palavras sobre a água faz sentido. Odessa está ao lado de uma grande massa de água, mas tem um pouco de água fresca. De qualquer forma, ainda há uma ligação com o nome da antiga colônia grega. Portanto, pode haver alguma verdade nas coisas que as pessoas disseram há muito tempo.
A nova cidade rapidamente se tornou um grande sucesso. Seu crescimento precoce deveu-se muito ao trabalho do Duc de Richelieu, que foi o governador da cidade entre 1803-1814. Tendo fugido da Revolução Francesa, ele havia servido no exército de Catarina contra os turcos. Ele é creditado pela concepção da cidade e pela organização de suas comodidades e infra-estrutura, e é considerado um dos pais fundadores de Odessa, juntamente com outro francês, o Conde Alexandre Langeron, que o sucedeu no cargo. Richelieu é comemorado por uma estátua de bronze, revelada em 1828 a um projeto de Ivan Martos.
Em 1819, a cidade foi transformada em porto livre, status que manteve até 1859. Tornou-se o lar de uma população extremamente diversificada de ucranianos, russos, judeus, gregos, búlgaros, albaneses, armênios, italianos, franceses, alemães e comerciantes representando muitas outras nacionalidades européias (daí numerosos nomes 'étnicos' no mapa da cidade, por exemplo , Frantsuszkiy (francês) e Italianskiy (italiano) Boulevards, Grecheskaya (grego), Evreyskaya (judeu), Arnautskaya (albanês) Streets). Sua natureza cosmopolita foi documentada pelo grande poeta russo Alexander Pushkin, que viveu em exílio interno em Odessa entre 1823-1824. Em suas cartas ele escreveu que Odessa era uma cidade onde "se pode sentir o cheiro da Europa". Fala-se francês e há jornais e revistas européias para ler".
O crescimento de Odessa foi interrompido pela Guerra da Crimeia de 1853-1856, durante a qual ela foi bombardeada por forças navais britânicas e francesas. Logo se recuperou e o crescimento do comércio fez de Odessa o maior porto exportador de grãos da Rússia. Em 1866, a cidade foi ligada por ferrovia a Kiev e Kharkiv, assim como Iaşi, Romênia.
A cidade tornou-se o lar de uma grande comunidade judaica durante o século XIX, e em 1897 estimava-se que os judeus representavam cerca de 37% da população. Eles foram, no entanto, submetidos repetidamente a severas perseguições. Os Pogroms foram realizados em 1821, 1859, 1871, 1881, e 1905. Muitos judeus fugiram para o exterior, particularmente para a Palestina depois de 1882, e a cidade tornou-se uma importante base de apoio ao sionismo.
Primeira metade do século 20
Em 1905, Odessa foi o lugar de uma revolta operária apoiada pela tripulação do navio de guerra russo Potemkin (ver também revolta do navio de guerra Potemkin) e da Iskra de Lenin. O famoso filme cinematográfico de Sergei Eisenstein O Couraçado Potemkin comemorou a revolta e incluiu uma cena onde centenas de cidadãos Odessan foram mortos na grande escadaria de pedra (agora popularmente conhecida como os "Passos Potemkin"), em uma das cenas mais famosas da história do cinema. No topo das escadas, que levam ao porto, encontra-se uma estátua de Richelieu. O verdadeiro massacre ocorreu nas ruas próximas, não nas escadas em si, mas o filme fez com que muitos visitassem Odessa para ver o local da "matança". Os degraus continuam a ser uma atração turística. O filme foi realizado na Fábrica de Cinema de Odessa, um dos mais antigos estúdios de cinema da antiga União Soviética.
Após a Revolução Bolchevique em 1917 durante a Primeira Guerra Mundial, Odessa foi ocupada por vários grupos, incluindo o ucraniano Tsentral'na Rada, o Exército Francês, o Exército Vermelho e o Exército Branco. Finalmente, em 1920, o Exército Vermelho tomou o controle de Odessa e o uniu com a SSR ucraniana, que mais tarde passou a fazer parte da URSS.
O povo de Odessa sofreu com uma grande fome que ocorreu em 1921-1922 como resultado da guerra. As forças romenas e alemãs de 1941-1944 ocuparam a cidade durante a Segunda Guerra Mundial, causando graves danos e muitas baixas.
Sob a ocupação do Eixo, aproximadamente 60.000 Odessans (a maioria judeus) foram ou massacrados ou deportados. Muitas partes de Odessa foram danificadas durante seu outono e posteriormente reconquistadas em abril de 1944, quando a cidade foi finalmente liberada pelo exército soviético. Foi uma das primeiras quatro cidades soviéticas a receber o título de "Cidade Herói", em 1945.
Segunda metade do século 20
Durante as décadas de 1960 e 1970, a cidade cresceu tremendamente. No entanto, entre os anos 70 e 90, a maioria dos judeus sobreviventes de Odessa emigrou para Israel, os Estados Unidos e outros países ocidentais. A migração doméstica em grande escala das classes média e alta de Odessan para Moscou e Leningrado, que ofereceu ainda mais oportunidades para o avanço na carreira. Mas a cidade cresceu rapidamente ao preencher o vazio com novos migrantes rurais da Ucrânia, profissionais industriais convidados da Rússia, bem como de outras repúblicas soviéticas. Apesar de fazer parte da República Socialista da Ucrânia, a cidade preservou e de certa forma reforçou sua mistura cosmopolita única de cultura russa/ucraniana/mediterrânea e um ambiente predominantemente russófone com um dialeto com sotaque único do russo falado na cidade. As comunidades russa, ucraniana, grega, armênia, moldava e azeri e judaica da cidade influenciaram diferentes aspectos de Odessa.
Em 1991, após o colapso do comunismo, a cidade se tornou parte da Ucrânia recém independente. Hoje Odessa é uma cidade de cerca de 1,1 milhão de habitantes. As indústrias da cidade incluem construção naval, refino de petróleo, produtos químicos, metalurgia e processamento de alimentos. Odessa é também uma base naval ucraniana e lar de uma frota pesqueira. É também conhecida por seu enorme mercado ao ar livre, o Mercado do Sétimo Quilômetro.
A rede de transporte de Odessa consiste em bondes (bondes), tróleis, ônibus; e marshrutkas.